La sélection de mutations de BCR-ABL par l’imatinib est un
mécanisme important de résistance dans la leucémie myéloïde
chronique (LMC). Même s’il n’est sans doute pas le plus fréquent
chez les patients traités par imatinib en première ligne, il est
facilement identifiable en routine. En cas de résistance à
l’imatinib, se pose la question de la stratégie thérapeutique de
seconde ligne, au sein de laquelle les inhibiteurs de tyrosine
kinase de seconde génération ont une place importante. Le dasatinib
et le nilotinib sont actifs contre beaucoup de mutants de BCR-ABL
in vitro, mais leur spectre d’efficacité est sensiblement
différent.
Dans cette étude, les auteurs ont voulu évaluer l’impact du
statut de BCR-ABL sur l’efficacité du dasatinib chez les patients
atteints de LMC en phase chronique précoce ou tardive, résistants
ou intolérants à l’imatinib. Pour cela, ils ont rassemblé une série
de 1 043 patients inclus dans divers essais cliniques dont le
statut de BCR-ABL a été déterminé avant initiation du dasatinib.
Les résultats sont présentés avec un suivi médian de 25 à 26
mois.
Une mutation de BCR-ABL a été mise en évidence chez 402 patients
(39 %). Globalement, les taux de réponses hématologiques,
cytogénétiques et moléculaires ne semblaient pas sensiblement
affectés par la présence ou l’absence d’une mutation de BCR-ABL,
que les patients aient été résistants ou intolérants à l’imatinib.
En revanche, lorsque les mutations ont été classées selon leur
sensibilité au dasatinib in vitro, des différences se sont
dégagées. Lorsque les mutations possédaient une IC50 inférieure à
3nM in vitro (mutations considérées comme sensibles ou faiblement
résistantes), les taux de réponse étaient supérieurs à ceux
observés chez les patients porteurs de mutations réputées
résistantes (IC50 > 3nM). Les taux de réponse cytogénétique
majeure (RCMaj) étaient en effet de 61 % versus 46 %, les taux de
réponse cytogénétique complète (RCC) de 53 % versus 32 % et les
taux de réponse moléculaire majeure (RMM) de 38 % versus 23 %.
Attention, pas de comparaison statistique entre les sous-groupes.
La survie sans progression était de 75 % à 24 mois en cas de
mutation avec IC50 < 3nM et de 67 % en cas de mutation avec IC50
> 3nM. Dans la suite de l’étude, les auteurs se sont attachés
aux mutations qui auraient pu avoir été sélectionnées par le
dasatinib. Parmi les 536 patients ayant progressé sous dasatinib ou
arrêté le traitement, 174 ont eu une analyse mutationnelle à
l’arrêt du dasatinib. Quarante-sept patients étaient porteurs de 54
mutations dont 19 acquises sous dasatinib. Parmi ces dernières, la
T315I, V299L et F317L étaient les plus représentées. Les patients
déjà porteurs de mutations sous imatinib étaient les plus
susceptibles à acquérir une nouvelle mutation sous dasatinib.
Au total, il semble que le degré de sensibilité des mutations de
BCR-ABL au dasatinib in vitro ait un impact sur la réponse, même si
aucun impact sur la survie n’a pu être montré. La connaissance des
IC50 des mutations de BCR-ABL peut donc représenter une aide certes
imparfaite au choix d’un ITK de seconde génération. Les patients
porteurs d’une mutation sont particulièrement à risque d’en
développer une nouvelle et devraient certainement bénéficier d’un
monitoring particulier en l’absence de réponse optimale rapide sous
dasatinib.
Dr Delphine Rea
Muller M et coll. : Dasatinib treatment of chronic phase chronic myeloid leukemia: analysis of responses according to preexisting BCR-ABL mutations. Blood. 2009 ; Publication avancée en ligne le 24 septembre. doi 10.1182/blood-2009-04-214221
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