L’efficacité du dasatinib dans la leucémie myéloïde chronique pourrait dépendre du statut mutationnel de BCR-ABL

La sélection de mutations de BCR-ABL par l’imatinib est un mécanisme important de résistance dans la leucémie myéloïde chronique (LMC). Même s’il n’est sans doute pas le plus fréquent chez les patients traités par imatinib en première ligne, il est facilement identifiable en routine. En cas de résistance à l’imatinib, se pose la question de la stratégie thérapeutique de seconde ligne, au sein de laquelle les inhibiteurs de tyrosine kinase de seconde génération ont une place importante. Le dasatinib et le nilotinib sont actifs contre beaucoup de mutants de BCR-ABL in vitro, mais leur spectre d’efficacité est sensiblement différent.

Dans cette étude, les auteurs ont voulu évaluer l’impact du statut de BCR-ABL sur l’efficacité du dasatinib chez les patients atteints de LMC en phase chronique précoce ou tardive, résistants ou intolérants à l’imatinib. Pour cela, ils ont rassemblé une série de 1 043 patients inclus dans divers essais cliniques dont le statut de BCR-ABL a été déterminé avant initiation du dasatinib. Les résultats sont présentés avec un suivi médian de 25 à 26 mois.

Une mutation de BCR-ABL a été mise en évidence chez 402 patients (39 %). Globalement, les taux de réponses hématologiques, cytogénétiques et moléculaires ne semblaient pas sensiblement affectés par la présence ou l’absence d’une mutation de BCR-ABL, que les patients aient été résistants ou intolérants à l’imatinib. En revanche, lorsque les mutations ont été classées selon leur sensibilité au dasatinib in vitro, des différences se sont dégagées. Lorsque les mutations possédaient une IC50 inférieure à 3nM in vitro (mutations considérées comme sensibles ou faiblement résistantes), les taux de réponse étaient supérieurs à ceux observés chez les patients porteurs de mutations réputées résistantes (IC50 > 3nM). Les taux de réponse cytogénétique majeure (RCMaj) étaient en effet de 61 % versus 46 %, les taux de réponse cytogénétique complète (RCC) de 53 % versus 32 % et les taux de réponse moléculaire majeure (RMM) de 38 % versus 23 %. Attention, pas de comparaison statistique entre les sous-groupes. La survie sans progression était de 75 % à 24 mois en cas de mutation avec IC50 < 3nM et de 67 % en cas de mutation avec IC50 > 3nM. Dans la suite de l’étude, les auteurs se sont attachés aux mutations qui auraient pu avoir été sélectionnées par le dasatinib. Parmi les 536 patients ayant progressé sous dasatinib ou arrêté le traitement, 174 ont eu une analyse mutationnelle à l’arrêt du dasatinib. Quarante-sept patients étaient porteurs de 54 mutations dont 19 acquises sous dasatinib. Parmi ces dernières, la T315I, V299L et F317L étaient les plus représentées. Les patients déjà porteurs de mutations sous imatinib étaient les plus susceptibles à acquérir une nouvelle mutation sous dasatinib.

Au total, il semble que le degré de sensibilité des mutations de BCR-ABL au dasatinib in vitro ait un impact sur la réponse, même si aucun impact sur la survie n’a pu être montré. La connaissance des IC50 des mutations de BCR-ABL peut donc représenter une aide certes imparfaite au choix d’un ITK de seconde génération. Les patients porteurs d’une mutation sont particulièrement à risque d’en développer une nouvelle et devraient certainement bénéficier d’un monitoring particulier en l’absence de réponse optimale rapide sous dasatinib.

Dr Delphine Rea

Référence
Muller M et coll. : Dasatinib treatment of chronic phase chronic myeloid leukemia: analysis of responses according to preexisting BCR-ABL mutations. Blood. 2009 ; Publication avancée en ligne le 24 septembre. doi 10.1182/blood-2009-04-214221

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