A. FAJAC,
Hôpital Tenon, Paris
Évaluer au mieux le risque de cancer du sein d’une femme
constitue l’étape préalable à sa prise en charge adaptée. Cette
notion de risque de cancer du sein est à distinguer de la
probabilité pour une femme d’être porteuse d’une mutation
constitutionnelle délétère sur un gène de prédisposition au cancer
du sein. Plusieurs modèles de prédiction du risque ont été
développés, dont certains permettent aussi de calculer la
probabilité de mutation des gènes de prédisposition au cancer du
sein et de l’ovaire BRCA1 et BRCA2. Ces principaux modèles et les
recommandations de prise en charge d’une femme à haut risque de
cancer du sein et sans mutation dans un gène de prédisposition
identifiée, situation plus fréquente en pratique clinique que celle
d’une femme à haut risque avec mutation identifiée, sont les deux
thèmes abordés ici.
Le risque de cancer du sein de la population générale, c’està-
dire la probabilité qu’a une femme de développer un cancer du sein
durant sa vie, est d’environ 10 %. Cependant, le risque de cancer
du sein dépend de divers facteurs, variables d’une femme à l’autre,
et ce risque de 10 % n’est donc qu’une valeur moyenne.
Principaux modèles de prédiction du risque
Les principaux modèles de calcul de risque de cancer du sein
sont, du plus ancien au plus récent, les modèles de Gail (1), de
Claus (2), BRCAPRO (3), BOADICEA (Breast and Ovarian Analysis
of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm) (4) et
de Tyrer-Cuzick (5). Les trois modèles les plus récents (BRCAPRO,
BOADICEA et de Tyrer-Cuzick) permettent aussi de calculer la
probabilité de mutation des gènes BRCA1 et BRCA2.
Ces modèles prennent en compte différents paramètres qui peuvent
être classés en trois grandes catégories : l’histoire familiale,
les paramètres génétiques et les facteurs de risque non génétiques
(tableau).
Les paramètres génétiques désignent les caractéristiques
spécifiquement génétiques entrant dans la construction du modèle, à
savoir le mode de transmission des gènes de prédisposition au
cancer du sein, la fréquence des mutations de ces gènes dans la
population générale et leur pénétrance. On distingue les modèles
dits « empiriques » de ceux dits « génétiques », ces derniers étant
construits en intégrant les paramètres génétiques. Les modèles
génétiques peuvent s’appliquer à n’importe quel type d’histoire
familiale (prise en compte de la structure familiale avec la
répartition des cas de cancer et des femmes indemnes). En revanche,
les modèles empiriques ne comportent pas de paramètre
spécifiquement génétique et ne prennent en compte que certains
points de l’histoire familiale (comme le nombre d’apparentés
atteints, l’âge au diagnostic de cancer dans la famille). Les
modèles cités ci-dessus sont tous des modèles génétiques à
l’exception du modèle de Gail.
Histoire familiale
Seul le modèle BOADICEA considère l’ensemble des apparentés, le
modèle de Gail ne considérant que les apparentés au premier degré
et les autres modèles (Claus, BRCAPRO, Tyrer-Cuzick) les apparentés
au premier et second degrés. Le cancer de l’ovaire n’est pas pris
en compte par les modèles de Claus et Gail. Quant au cancer du sein
masculin, il n’est inclus que dans les modèles BRCAPRO et BOADICEA.
Le modèle BOADICEA considère aussi les cancers de la prostate et du
pancréas de la famille.
Paramètres génétiques
Les gènes BRCA1 et BRCA2 ont été intégrés dans la construction
des modèles BRCAPRO, BOADICEA et de Tyrer-Cuzick, avec des
fréquences de l’allèle muté dans la population générale variant
selon le modèle de 0,05 à 0,06 % pour BRCA1 et de 0,02 à 0,07 %
pour BRCA2. Par ailleurs, pour une famille donnée, les résultats de
la recherche de mutation des gènes BRCA1 et BRCA2 (présence ou
absence de mutation), s’ils sont disponibles, sont entrés dans ces
modèles. L’absence de détection de mutation dans une famille est
donc considérée pour le calcul du risque de cancer du sein d’une
femme donnée. D’autres gènes que BRCA1 et BRCA2 sont pris en compte
par les modèles de Claus, BOADICEA et de Tyrer-Cuzick. Le modèle de
Claus, développé avant le clonage des gènes BRCA1 et BRCA2, repose
sur la transmission autosomique dominante d’un allèle rare au
niveau d’un seul locus avec une fréquence de 0,33 %. Dans le modèle
BOADICEA, les effets de multiples gènes à faible pénétrance et de
gènes modificateurs sur le risque de cancer du sein sont
considérés. Quant au modèle de Tyrer- Cuzick, il fait l’hypothèse
de l’existence d’un gène transmis sur le mode dominant dont la
fréquence de l’allèle muté est de 11 % et la pénétrance faible.
Facteurs de risque non génétiques
L’âge de la femme dont on doit déterminer le risque de cancer du
sein est intégré dans tous les modèles.
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Figure 1.
Recommandations françaises de prise en charge des femmes
à haut risque de cancer du sein sans mutation BRCA et BRCA2
identifiée.
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Mais seuls les modèles de Gail et Tyrer- Cuzick tiennent compte
d’autres facteurs de risque non génétiques. Dans le modèle de Gail,
il s’agit de l’âge aux premières règles, l’âge à la première
naissance vivante, le nombre de biopsies mammaires bénignes, la
présence de lésions d’hyperplasie atypique. Le modèle de Tyrer-
Cuzick intègre ces mêmes paramètres et en ajoute d’autres : le
nombre d’enfants, l’âge à la ménopause, la prise d’un traitement
hormonal substitutif, la présence d’un carcinome lobulaire in situ
et l’indice de masse corporelle.
Recommandations de prise en charge
Les recommandations françaises pour la prise en charge d’une femme
à haut risque de cancer du sein sans mutation des gènes BRCA1 et
BRCA2 identifiée sont essentiellement celles de l’Expertise
collective Inserm-FNCLCC (6) et celles de Saint-Paul de Vence (7)
(figure 1).
Elles portent sur la surveillance clinico-radiologique mammaire,
la mastectomie et l’annexectomie bilatérales prophylactiques. À
titre de comparaison, les recommandations de prise en charge d’une
femme porteuse d’une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 sont
rassemblées dans la figure 2.
Surveillance clinicoradiologique mammaire
Chez les femmes sans mutation identifiée, les recommandations de
l’Expertise collective et de Saint-Paul sont basées sur une
probabilité de mutation, et non sur un niveau de risque de cancer
du sein, avec des seuils différents, 10-15 % et 30 %,
respectivement. Les modèles utilisables pour calculer la
probabilité de mutation ne sont précisés que par les experts de
Saint-Paul, le modèle suscité BRCAPRO étant mentionné. Selon
l’Expertise collective, pour une probabilité de mutation supérieure
à 10-15 %, un examen clinique 2 à 3 fois/an à partir de 20 ans et
une échographie + une mammographie annuelles à partir de 30 ans
sont recommandés.
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Figure 2.
Recommandations françaises de prise en charge
des femmes porteuses de mutation BRCA1 ou BRCA2.
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La place de l’IRM reste à définir. Selon les recommandations de
Saint-Paul, pour une probabilité de mutation supérieure à 30 %, une
surveillance identique à celle des femmes porteuses de mutation est
préconisée comprenant une IRM annuelle à partir de 30 ans, outre
l’examen clinique 2 fois/an et l’échographie annuelle, examens tous
deux réalisés à partir de 25 ans, et une mammographie annuelle à
partir de 30 ans. Lorsque la probabilité de mutation est inférieure
à 30 %, les modalités de surveillance sont aussi définies dans les
recommandations de Saint-Paul, mais sans que soit précisée une
limite supérieure. Il est recommandé d’effectuer, à partir de 40
ans ou 5 ans avant l’âge du cas le plus jeune de cancer du sein, un
examen clinique 2 fois/an et une mammographie + une échographie
annuelles.
Mastectomie prophylactique
L’Expertise collective se base sur le risque cumulé sur la vie
de cancer du sein (et non une probabilité de mutation comme c’était
le cas pour la surveillance clinico-radiologique) et fixe un seuil
à 20 % au-delà duquel elle est « envisageable ». Les modèles à
utiliser ne sont pas spécifiés. L’âge, défini à partir de 35 ans,
peut être modulé par l’âge au diagnostic de cancer du sein chez les
apparentés.
La mastectomie prophylactique n’apparaît pas dans les
recommandations de Saint-Paul concernant les femmes sans mutation
détectée.
Risque de cancer de l’ovaire
Chez les femmes à risque sans mutation identifiée, selon
l’Expertise collective, l’annexectomie prophylactique est «
envisageable » en cas de risque cumulé de cancer de l’ovaire
supérieur à 2-3 %. Les modèles à utiliser ne sont pas précisés, ni
l’âge de réalisation. Selon les recommandations de Saint- Paul,
l’annexectomie prophylactique est « envisageable » si l’histoire
familiale comporte des cas de cancer ovarien ou si la probabilité
de détection d’une mutation BRCA1 est « très élevée », sans
définition chiffrée d’un seuil de probabilité. L’âge reste à
définir, peut-être à partir de 40 ans. En France, la
chimioprévention n’a pas d’indication chez les femmes porteuses de
mutation BRCA1 et BRCA2 et donc a fortiori chez les femmes à risque
sans mutation détectée.
Recommandations à l’étranger
Pour comparaison, à l’étranger, les seuils de risque de cancer
du sein à partir desquels sont établies les recommandations de
prise en charge d’une femme sans mutation identifiée sont
divers.
Aux États-Unis, les recommandations de la Société américaine
de cancérologie pour la surveillance mammaire sont basées sur un
risque cumulé sur la vie avec un seuil à 20 %(8- 9). Au-delà de ce
seuil, une IRM annuelle à partir de 30 ans est recommandée.
Au Royaume-Uni, les recommandations du NICE (National
Institute for Health and Clinical Excellence) reposent sur deux
paramètres : le risque calculé à 10 ans et l’âge, trois niveaux de
risque à 10 ans avec des seuils à 3 et 8 % et quatre tranches d’âge
(20-29 ans, 30-39 ans, 40-49 ans et au-delà de 50 ans) étant
définis(10). Une IRM annuelle est recommandée aux femmes ayant un
risque élevé, le seuil étant différent selon l’âge : pour la
tranche 20- 29 ans quand le risque à 10 ans est supérieur à 10 %,
pour la tranche 30-39 ans quand il est supérieur à 8 % et pour la
tranche 40-49 ans, quand il est supérieur à 20 % ou à 12 % en cas
de seins denses.
Au-delà de 50 ans, l’IRM n’est pas indiquée quel que soit le
niveau de risque.
En ce qui concerne les indications de mastectomie
prophylactique, la Société américaine de chirurgie oncologique
stipule qu’il existe une indication « potentielle » de mastectomie
prophylactique en cas d’histoire familiale forte (c’està- dire
plusieurs apparentés au premier degré et/ou plusieurs générations
atteints de cancer du sein) sans que soit précisé de niveau de
risque de cancer du sein(11).
Références
1. Gail MH, Brinton LA, Byar DP et al. J Natl Cancer Ins 1989 ;
81 : 1879-86.
2. Claus EB, Risch N, Thompson WD. Am J Hum Genet 1991 ; 48 :
232-42.
3. Parmigiani G, Berry D, Aguilar O. Am J Hum Genet 1998 ; 62 :
145-58.
4. Antoniou AC, Pharoah PD, McMullan G et al. Br J Cancer 2002 ; 86
: 76-83.
5. Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. Stat Med 2004 ; 23 : 1111-30.
6. Eiseiger F, Bressac B, Castaigne D et al. Bull Cancer 2004 ; 91
: 219-37.
7. Recommandations de Saint-Paul de Vence (2007) : http://cours-saint-paul.fr.
8. Smith RA, Cokkinides V, Eyre HJ. CA Cancer J Clin 2007 ; 57 :
90-104.
9. Saslow D, Boetes C, Burke W et al. CA Cancer J Clin 2007 ; 57 :
75-89.
10. Recommandations du NICE (2006) : www.nice.org
11. Giuliano AE, Boolbol S, Degnim A et al. Ann Surg Oncol 2007 ;
14 : 2425-727.
Copyright © Len medical, Gynecologie pratique, octobre 2009
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