Lymphome et anti-TNF : résultats du registre RATIO

Les résultats du registre français RATIO montrent que l’augmentation du risque de lymphome chez les patients sous anti-TNF ne diffère pas significativement de celui de la population atteinte de maladie inflammatoire sévère, mais que ce risque varie selon l’anti-TNF utilisé. 

De nombreuses maladies systémiques auto-immunes sont associées à un risque accru de lymphome. Dans la polyarthrite rhumatoïde, par exemple, le risque de lymphome non Hodgkinien est multiplié par 2 et celui de lymphome Hodgkinien par 3. L’activité inflammatoire chronique qui stimule continuellement les cellules B semble être le principal facteur de risque. Mais les traitements immunosuppresseurs, et en particulier les anti-TNF, pourraient également être impliqués. Cette question a déjà fait l’objet de nombreux débats. Le registre RATIO (Research Axed on Tolerance of bIOtherapies), qui a permis de colliger tous les cas de lymphome déclarés en France chez les patients traités par anti-TNF pendant 3 ans (2004 à 2006), apporte de nouveaux éléments de réponse sur ce sujet brûlant.

Un travail prospectif de grande envergure

Trente et un centres régionaux de pharmacovigilance de l’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé), les départements de pharmacovigilance des laboratoires pharmaceutiques commercialisant des anti-TNF et les médecins spécialistes hospitaliers concernés par la prescription des anti-TNF ou la prise en charge des lymphomes ont été impliqués dans cette étude. Les cas de lymphome étaient adressés à un comité d’experts pour validation et les biopsies des cas validés étaient examinées par un même observateur, qui en plus de la confirmation du diagnostic, attestait de la présence ou non du virus Epstein-Barr (EBV).

Trente huit cas de lymphomes survenus sous anti-TNF ont été validés ; 31 sont des lymphomes non Hodgkiniens, 5 des lymphomes hodgkiniens et 2 des lymphomes Hodgkin-like. La pathologie traitée la plus fréquente était la polyarthrite rhumatoïde (n=27/38) et la plupart des patients n’avaient reçu qu’un seul anti-TNF (n=31/38).

L’étude cas-contrôle, qui a suivi, a recruté des patients témoins sous anti-TNF (2 témoins pour un cas), ne présentant pas de lymphome, qui ont été randomisés de façon à obtenir le reflet de la répartition de la prescription de chaque anti-TNF dans la population française soit : étanercept 51 %, infliximab 31 % et adalimumab 18 %. Une étude d’incidence du lymphome a également été effectuée en prenant la population française comme référence.

Des résultats qui différent selon l’anti-TNF

L’incidence annuelle des lymphomes survenant chez des patients traités par anti-TNF par rapport à la population française a été calculée à 42,1 pour 100 000 personnes-années (intervalle de confiance à 95 % [IC95] de 6,9 à 77,2). Cette incidence diffère en fonction de l’anti-TNF : pour l’étanercept, elle est de 15,3/100 000 personnes-années (IC95 de 0 à 45,6) ; pour l’adalimumab de 65,1 (IC95 de 0 à 160) et pour l’infliximab de 69,1 (IC95 de 0 à 150,4).

Par rapport à la population générale en France, le risque de lymphome avec les traitements anti-TNF est globalement multipliée par 2,4 (SIR [taux d’incidence standardisé]=2,4 ; IC95 de 1,7 à 3,2). Plus précisément, pour les lymphomes non hodgkiniens, le SIR est de 2,1 (IC95 de 1,5 à 3), et pour les lymphomes hodgkiniens, de 4,9 (IC95 de 2,3 à 10,2). Ainsi, ces risques n’apparaissent pas très différents de ceux retrouvés chez les patients atteints de maladies inflammatoires sévères.

Il faut souligner qu’il existe des différences selon l’anti-TNF administré. Le risque de lymphome par rapport à la population générale française n’est pas accru sous étanercept (SIR=0,9 ; IC95 de 0,4 à 1,8), alors qu’il l’est nettement sous adalimumab ou infliximab (SIR=3,7 ; IC95 de 2,6 à 5,3). Les chiffres pour les lymphomes non hodgkiniens et les lymphomes hodgkiniens sont respectivement de 0,7 et 2,8 pour l’étanercept et de 3,4 et 6,9 pour l’adalimumab ou l’infliximab. Ainsi, le risque de lymphome est similaire dans les populations traitées par adalimumab et infliximab, qui ont le même mécanisme d’action (anticorps monoclonaux), et il est supérieur à celui que présente la population traitée par étanercept (récepteur soluble).

Si l’on considère uniquement les patients atteints de PR ayant présenté un lymphome (n=27), là encore, on retrouve un risque majoré par l’adalimumab et l’infliximab, comparativement à l’étanercept. Ce dernier n’augmente pas le risque de lymphome (SIR=0,7 ; IC95 de 0,2 à 1,7) tandis qu’il est multiplié par 4 sous adalimumab ou infliximab (SIR=3,9 ; IC95 de 2,6 à 5,9). Dans l’étude cas-contrôle limitée aux cas de PR, un seul facteur était associé à la survenue d’un lymphome : un traitement par infliximab ou adalimumab versus étanercept : odds ratio=6,68 (IC95 de 1,90 à 23,54).

Le temps médian qui s’écoulait entre le début du traitement par anti-TNF et les premiers symptômes du lymphome était de 23,6 mois. La relation entre la fréquence cumulée des lymphomes et le début du traitement par anti-TNF était linéaire pour le 1er anti-TNF ou le dernier anti-TNF reçu et ne différait pas entre les traitements.

L’étude n’a pas mis en évidence de relation entre l’augmentation de l’incidence des lymphome et la durée du traitement par anti-TNF, dépendant de sa mise sur le marché, puisque aucune différence n’a été retrouvé entre l’infliximab introduit en 1999 et l’adalimumab disponible depuis 2004, alors que le risque est plus bas avec l’étanercept disponible depuis début 2003.

Ce travail présente cependant des limites. Il s’agit en effet de cas déclarés avec une sous-estimation possible. Par ailleurs, le nombre de malades traités par anti-TNF n’est pas connu en France et ce dernier a pu seulement être estimé à partir des déclarations des laboratoires. 

Au total, les données du registre RATIO montrent que l’augmentation du risque de lymphome par un facteur 2 à 3 chez les patients sous anti-TNF ne diffère pas significativement de celui de la population atteinte de maladie inflammatoire sévère. Elles montrent également que le risque de survenue de lymphome varie en fonction de l’anti-TNF utilisé et qu’il est plus élevé avec les anticorps monoclonaux (adalimumab and infliximab) qu’avec le traitement par récepteur soluble du TNF (étanercept). Cette différence peut être due à la différence de mécanisme d’action, responsable également de la différence d’efficacité constatée dans certaines pathologies comme la maladie de Crohn ou les affections granulomateuses.

Dr Isabelle Birden

Référence
Mariette X et coll. : Lymphoma in patients treated with anti-TNF. Results of the 3-year prospective french RATIO registry. Ann Rheum : publication en ligne le 14 octobre 2009.

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