Troubles du développement sexuel

Martine Cools, Eline Van Hoecke, Griet De Cuypere, Guy ‘T Sjoen, Barbara Delle Chiaie, Erik Van Laecke, Piet Hoebeke,

DSD Team, UZ Gent, UG

 

La présente contribution décrit brièvement le déroulement du développement sexuel, ainsi que les problèmes y afférents susceptibles de se produire. Sont ensuite évoquées des directives concernant la manière de prendre en charge un nouveau-né dont les organes génitaux sont ambigus. Pour le diagnostic, l’accent est mis sur une approche standardisée et très ciblée. Les différents traitements requis sont aussi esquissés succinctement. Que ce soit au niveau du diagnostic, du traitement ou du suivi, le caractère multidisciplinaire de l’équipe soignante est central. 

Introduction

Le terme générique «troubles du développement sexuel» englobe toutes les affections dans lesquelles le développement sexuel s’est effectué de manière atypique. On lui préfère généralement, comme c’est le cas ci-après, la dénomination anglaise «DSD» (Disorders of Sex Development). L’introduction de cette terminologie neutre a ainsi mis fin aux anciennes appellations controversées telles que (pseudo-)hermaphrodisme et intersexualité. Selon la nouvelle classification des DSD, on distingue trois groupes sur la base du caryotype (Tableau 1) (1, 2). Par ailleurs, deux niveaux sont identifiés au sein des groupes 2 (DSD 46,XY) et 3 (DSD 46,XX), à savoir:

● une perturbation de la constitution et de la différenciation gonadiques;
● une perturbation de la production ou du fonctionnement d’hormones qui sont pourtant produites dans les gonades normalement constituées. Dans le premier groupe (anomalies numériques des chromosomes sexuels), cette distinction n’est pas toujours claire.

DSD: trouble du développement sexuel; DG: dysgénésie gonadique; HCC: hyperplasie cortico-surrénalienne congénitale; AMH: hormone antimüllérienne

Perturbation de la constitution et de la différenciation gonadiques

Tout comme les reins et les glandes surrénales, les gonades (glandes génitales) se développent à partir de la crête urogénitale. Plusieurs gènes sont connus pour leur rôle spécifique dans ce processus. Dès lors, des changements à leur niveau (mutations, délétions ou duplications) s’accompagnent souvent d’anomalies des gonades et des glandes surrénales (SF1, DAX1) ou des gonades et des reins (WT1). A ce stade précoce du développement, les gonades sont indifférenciées: indépendamment du caryotype, elles peuvent se transformer (se différencier) tant en testicules qu’en ovaires. Les signaux «féminins» et «masculins» sont alors en parfait équilibre. Si le gène SRY (qui est normalement situé sur le chromosome Y, mais qui peut se retrouver après translocation sur le chromosome X ou un autosome) est exprimé, il s’ensuit une cascade de signaux génétiques qui bouleverse complètement cet équilibre au profit des signaux masculins: les gonades indifférenciées se développent alors en testicules. Si le gène SRY n’est pas exprimé ou seulement de manière tardive, l’équilibre bascule du côté féminin et les gonades se transforment en ovaires. Si les signaux ne sont pas suffisamment univoques ou puissants, les gonades sont plus ou moins indifférenciées. Une dysgénésie gonadique peut donc résulter d’une constitution anormale ou d’une différenciation insuffisante des gonades bipotentielles.

Perturbation de la production ou de l’activité hormonale

Dès la 9e semaine de grossesse, un testicule normalement constitué fabrique deux hormones importantes. L’hormone antimüllérienne (AMH) assure la régression des structures müllériennes, tandis que la testostérone permet le développement des canaux de Wolff, ainsi que la transformation du bourgeon urogénital en organes génitaux externes masculins (Figures 1A et 1B) (3).

Figure 1 Représentation schématique du développement des organes génitaux internes et externes chez le foetus masculin et féminin. A: organes génitaux internes: à un stade précoce du développement embryonnaire, les structures de Wolff (mésonéphrotiques) et de Müller (paramésonéphrotiques) coexistent. En présence d’AMH, celles de Müller régressent. Sous l’influence de testostérone, les canaux de Wolff se transforment en épididyme, canal déférent et vésicules séminales. En l’absence de testostérone, les structures de Wolff disparaissent, tandis qu’en l’absence d’AMH,  les canaux de Müller forment les trompes de Fallope, l’utérus et les 2/3 supérieurs du vagin. B: organes génitaux externes: au début du développement embryonnaire, le sinus urogénital est identique chez les foetus masculin et féminin. Sous l’effet de la dihydrotestostérone, il évolue pour former le scrotum, le pénis, avec un orifice urétral au-dessus, et la prostate. En l’absence de dihydrotestostérone, le sinus urogénital se transforme en clitoris, petites et grandes lèvres et 1/3 inférieur du vagin. Le septum vésicovaginal assure une sortie distincte pour le vagin et l’urètre.

Le foetus devient ainsi progressivement un petit garçon phénotypique. Si la production de ces hormones est trop faible ou nulle, les structures müllériennes évoluent pour former les trompes de Fallope, l’utérus et les 2/3 supérieurs du vagin, tandis que la majeur partie des canaux de Wolff disparaît. Le bourgeon urogénital évolue en organes génitaux externes féminins. Cela se passe physiologiquement dans un ovaire normalement constitué (qui ne produit des hormones qu’à partir de la puberté) ou de manière pathologique dans une gonade insuffisamment différenciée: en effet, celui-ci produit généralement peu ou pas d’AMH et de testostérone, ce qui donne lieu à des organes génitaux externes féminins et un utérus. En revanche, en cas de troubles enzymatiques de la synthèse de testostérone (Figure 2), le testicule est normalement constitué et produit bel et bien de l’AMH mais pas (ou peu) de testostérone: on obtient alors des organes génitaux externes féminins ou masculins mais insuffisamment virilisés et pas d’utérus. Il en va de même en cas de déficit total ou partiel du récepteur d’androgène (syndrome d’insensibilité totale ou partielle aux androgènes): on constate alors une production suffisante de testostérone, mais cette dernière ne peut pas remplir son rôle en raison d’une anomalie de son récepteur. Une survirilisation d’un foetus 46,XX a quant à elle lieu lorsque des androgènes sont produits en excès pendant la grossesse. Cela s’explique parfois par un développement anormal des testicules (par exemple en présence d’une translocation du gène SRY), mais la cause la plus fréquente est une production aberrante d’androgènes dans les glandes surrénales, avec ou sans perte de sel (hyperplasie cortico-surrénalienne congénitale).

Approche en cas de naissance d’un enfant dont les organes génitaux sont ambigus

La naissance d’un enfant présentant des organes génitaux ambigus est une épreuve psychologique très difficile pour les parents. Un bon diagnostic nécessite souvent beaucoup de temps et une expertise pluridisciplinaire considérable. Par ailleurs, un diagnostic correct et rapide ainsi qu’une communication claire relèvent de la plus haute importance pour l’enfant et les parents, car ils influent considérablement sur la gestion psychologique de la situation, l’attribution du sexe, la mise en place d’un traitement adéquat et la planification des éventuelles interventions chirurgicales. Un transfert néonatal vers un centre tertiaire doté d’une équipe pluridisciplinaire spécialisée en DSD est souhaitable pour différentes raisons (1).

● Une explication appropriée du déroulement du développement sexuel, notamment en insistant sur le fait que chaque foetus possède toutes les structures pour devenir tant un garçon qu’une fille, aidera les parents à accepter cet état de fait et favorisera l’attachement parents-enfant. Des pratiques particulières du passé, telles que considérer la révélation du diagnostic précis ou du sexe chromosomique comme un tabou, se sont avérées psychologiquement néfastes à long terme.

● L’interprétation de certains dosages hormonaux se complique si ces derniers sont réalisés après le premier jour de vie (AMH, testostérone). Il est donc essentiel d’effectuer les prélèvements et les examens appropriés immédiatement.

● Etant donné qu’il existe une réactivité croisée importante entre les différents stéroïdes, les résultats ne peuvent être interprétés qu’en recourant à des méthodes de détermination particulières (par exemple LC MS/ MS pour la testostérone et ses précurseurs), et ce surtout lorsque les concentrations sériques sont faibles. Pour l’instant, ces techniques ne sont disponibles que dans des centres spécialisés.

● Des examens urologiques pédiatriques spécifiques sont essentiels pour poser le bon diagnostic; un avis urologique pédiatrique spécialisé est en effet indispensable pour l’attribution du sexe et les possibilités de chirurgie urogénitale correctrice.

● Il est extrêmement important que le personnel soignant s’exprime clairement, en bannissant les termes «garçon », «fille» ou «fils», pour parler simplement de «votre enfant». Il n’est pas rare que des années plus tard, les parents évoquent comme principale difficulté à surmonter les messages contradictoires venant de l’entourage médical. A cet égard, il convient également de postposer l’enregistrement officiel du nom tant que l’attribution du sexe n’est pas définitive.

● Un accompagnement psychologique (pédiatrique) permet de soutenir les parents au cours de cette période d’incertitude et d’établir la base pour une relation de confiance entre parents/patient et le monde médical. Le psychologue peut également prodiguer des conseils sur la manière la plus appropriée de communiquer avec le monde extérieur (famille, amis, connaissances).

Approche diagnostique en cas de suspicion de DSD (1, 3-7)

Le caryotype permet de classer le cas dans l’un des trois groupes de DSD (Tableau 1). Les résultats d’un test rapide demandé en urgence afin de contrôler les chromosomes sexuels (méthode FISH ou PCR fluorescente quantitative) doivent être connus dans les 48 heures. Chez les garçons comme chez les filles présentant une DSD 45,X/46,XY, on observe souvent des caractéristiques classiques du syndrome de Turner: lymphoedème, petite taille, thorax scutiforme, rein en fer à cheval, anomalies de la crosse de l’aorte. Il n’est pas rare que le chromosome Y ait subi des modifications structurelles (telles qu’un isochromosome Yp par exemple). En cas de DSD 46,XY (Figure 3), le moment auquel les dosages hormonaux sont réalisés est déterminant. Une faible valeur de l’AMH au cours de la première semaine de vie ou une valeur qui, entre l’âge de 1 et 4 mois, n’augmente pas par rapport à la valeur néonatale indique une dysgénésie gonadique. L’utérus est généralement présent, mais pas toujours.

Figure 2 Aperçu schématique de la synthèse des androgènes au niveau du testicule. La synthèse des androgènes s’effectue en plusieurs étapes à partir de cholestérol. En cas de syndrome de Smith-Lemli-Opitz, la dernière étape de la synthèse du cholestérol (la transformation du 7 déhydrocholestérol en cholestérol) est perturbée. Une perturbation du transport du cholestérol est, quant à elle, due à l’absence de la protéine de transport (déficit en StAR - Steroidogenic Acute Regulatory Protein). La synthèse de la testostérone s’opère sous l’effet de la LH, laquelle se lie aux cellules de Leydig via le récepteur de la LH/hCG. Diverses enzymes sont impliquées dans la synthèse proprement dite des androgènes (P450scc, 17α-hydroxylase, 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type II, 17β-hydroxystéroide déshydrogénase de type III), de même que la P450 oxydoréductase, un cofacteur indispensable pour le complexe enzymatique P450. La testostérone est transformée en dihydrotestostérone par la 5α-réductase au niveau de la cellule cible. Ces deux hormones exercent leur action en se liant au récepteur d’androgène.  AR: récepteur d’androgène, DHT: dihydrotestostérone

La FSH est souvent élevée, notamment au cours de la mini-puberté (entre l’âge de 1 et 4 mois). Une dysgénésie gonadique associée à des problèmes rénaux suggère une mutation WT1 (syndrome de Denys-Drash ou de Frasier); en cas d’association à des problèmes surrénaliens, le plus probable est une mutation SF1. Les mutations SRY et SF1 sont une cause fréquente (environ 20% pour chacune) de dysgénésie gonadique isolée. Une valeur normale de l’AMH à la naissance ou pendant la mini-puberté est toujours synonyme d’une bonne différenciation testiculaire. Une détermination basale de la testostérone, de l’androstènedione et de la dihydrotestostérone n’a de sens qu’à l’âge de 1 à 4 mois. A d’autres moments, le testicule n’est pas actif et doit être stimulé avec de l’hCG (gonadotrophine chorionique humaine). Un faible taux de testostérone indique un trouble de la synthèse des androgènes, dont le niveau peut ensuite être déterminé en fonction des proportions des différents androgènes. Le cas échéant, une analyse de l’ACTH peut être effectuée en cas de suspicion d’une perturbation en amont dans la voie stéroïdogénétique. Une production normale, voire élevée, de testostérone suggère vraisemblablement un syndrome d’insensibilité aux androgènes, bien que cette image clinique soit aussi décrite dans des cas de mutations SF1. Chez les filles atteintes d’une hernie inguinale, un caryotypage est toujours requis, car il s’agit d’une caractéristique classique du syndrome d’insensibilité totale aux androgènes. Si le diagnostic n’est suspecté qu’au moment de la puberté, le développement mammaire, le schéma de pilosité et la virilisation peuvent l’orienter. La virilisation d’une fille 46,XX résulte presque toujours d’une hyperplasie cortico-surrénalienne congénitale, qui peut souvent facilement être diagnostiquée par un dosage de la 17-hydroxyprogestérone (en cas de déficit en 21- hydroxylase), ou éventuellement, pour des formes plus rares, par une analyse de l’ACTH avec un dosage des précurseurs de la synthèse du cortisol. La présence d’un ovotestis doit être suspectée chez une fille virilisée dont la fonction surrénalienne est normale et le taux de testostérone élevé. Parfois, un testicule labioscrotal ou inguinal est palpable. En cas de phénotype masculin normal (testicules bilatéraux, production normale d’AMH et de testostérone) associé à un caryotype 46,XX, il est question de «46,XX testicular DSD». 20% de ces cas sont dus à une translocation de SRY; les autres causes restent, à l’heure actuelle, énigmatiques. Chez les enfants présentant des anomalies associées, l’hybridation génomique comparative sur puce à ADN (CGH array) peut déceler des modifications submicroscopiques (duplications et délétions) qui impliquent des gènes importants pour le développement sexuel.

Figure 3: Arbre décisionnel de diagnostic en cas de DSD 46,XY. AMH: hormone antimüllérienne; LH: hormone lutéinisante; FSH: hormone follico-stimulante; T: testostérone; hCG: gonadotrophine chorionique humaine; DHT: dihydrotestostérone; Adion: androstènedione; GS: glande surrénale; AR: récepteur d’androgène; SF1: facteur stéroïdogénique 1; StAR: steroidogenic acute regulatory protein; P450 SCC: P450 side chain cleavage; P40cyp17: 17α-hydroxylase, 17,20 lyase; HSD17B3: 17β-hydroxylase; SRY: sex determining region on the Y chromosome; WT1: Wilms’ tumor 1 gene; POR: P450 oxydoréductase; hypopl. CL: hypoplasie des cellules de Leydig; IS: insuffisance surrénalienne; pénoscr: pénoscrotale

Politique

Le traitement et l’accompagnement des enfants et jeunes atteints de DSD ainsi que de leurs parents doit toujours être assuré par, ou du moins en concertation avec, une équipe pluridisciplinaire spécialisée en DSD (1, 7).

Vu la rareté et la complexité des différentes affections et leurs répercussions sur divers organes et fonctions du corps, ainsi que les problèmes psychologiques qui peuvent les accompagner, il est impossible au pédiatre seul d’acquérir une expertise suffisante dans tous les domaines concernés (1, 7). Chaque membre de l’équipe spécialisée en DSD s’occupe d’un aspect du traitement.

● L’endocrinologue (pédiatrique) est chargé de réaliser le bilan diagnostique, souvent en concertation avec le généticien et l’urologue (pédiatrique). En raison du risque accru de tumeurs gonadiques chez certains patients (8), il incombe également à l’endocrinologue (pédiatrique) de décider, conjointement avec l’urologue, de l’éventuelle nécessité de procéder à une gonadectomie. Il existe actuellement une tendance à éviter autant que possible une gonadectomie prophylactique, moyennant un suivi minutieux. Les testicules laissés in situ doivent faire l’objet d’une évaluation régulière de leur position et de leur développement. Un suivi de la progression pubertaire est nécessaire, associé le cas échéant à un traitement de substitution hormonale. En cas de DSD 45,X/46,XY, un traitement à base d’une hormone de croissance est souvent indiqué.

● L’urologue pédiatrique assure, premièrement, une fonction importante sur le plan diagnostique: il peut réaliser une génitographie, une vaginoscopie ou une laparoscopie afin de déterminer la présence éventuelle d’un sinus urogénital et/ou d’un utérus (ou d’un utricule); il peut également définir la largeur et la profondeur vaginale, évaluer la localisation et l’aspect macroscopique des gonades, effectuer des prélèvements gonadiques, etc. En outre, l’urologue (pédiatrique) décide, en concertation avec le patient ou ses parents, de la nécessité et du calendrier des éventuelles chirurgies urogénitales (traitement de l’hypospadias, orchidopexie, gonadectomie, plastique vaginale, réduction du clitoris, phalloplastie, etc.).

● L’accompagnement psychologique pédiatrique comprend notamment l’accueil des parents et de l’enfant lors du diagnostic et de l’évaluation de l’identité sexuelle, si indiqué. Toutefois, l’accompagnement des parents et de l’enfant tout au long de l’enfance et de l’adolescence est également capital. Divers sujets peuvent être abordés: que raconter et à qui? Comment? Comment gérer l’apparence génitale atypique? Comment traiter la peine liée à l’infertilité? Comment se préparer à toute une série de procédures diagnostiques et thérapeutiques telles que la dilatation et la plastie vaginales, etc.? A cet égard, on n’insistera jamais assez sur l’importance de faire appel, à tous ces moments, à un psychologue (pédiatrique) possédant une vaste expérience et un intérêt marqué pour la problématique des DSD.

● L’intervention d’un spécialiste de la fertilité (gynécologue, andrologue) peut aussi permettre à certains patients d’avoir des enfants par le biais de techniques de reproduction assistée (cryopréservation, ICSI, TESE, don d’ovocytes, etc.).

Conclusion

Les DSD regroupent un ensemble extrêmement hétérogène d’affections très rares. Plusieurs organes ou fonctions corporelles sont souvent impliqués. L’impact sur le fonctionnement psychologique des patients et des parents est généralement considérable. Une communication claire et ouverte, sans tabou, est essentielle. La prise en charge et l’accompagnement par une équipe pluridisciplinaire spécialisée en DSD font actuellement partie de la norme de soins pour ces patients. La recherche des causes et conséquences des DSD, tant au niveau national qu’européen et mondial, s’intensifie. Il se peut dès lors que, dans un proche avenir, la politique suivie en matière de diagnostic, de gonadectomie, de fertilité, de traitement hormonal et d’accompagnement psychologique fasse l’objet d’adaptations.

Références

1. Hughes I, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. Consensus statement on the management of intersex disorders. Arch Dis Child 2006;91(7):554-63.
2. Hughes IA. Disorders of sex development: a new definition and classification. Best practice & research 2008;22(1):119-34.
3. Cools M, Looijenga LH, Wolffenbuttel K, Drop SL. Stoornissen in de geslachtsontwikkeling: Genetische basis, terminologie en het risico voor de ontwikkeling van kiemceltumoren. Tijdschrift voor Kindergeneeskundeeneeskunde 2008;76(3):92-104.
4. Ahmed SF, Hughes IA. The genetics of male undermasculinization. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56(1):1-18.
5. Faisal Ahmed S, Iqbal A, Hughes IA. The testosteron: androstenedione ratio in male undermasculinization. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53(6):697-702.
6. Ogilvy-Stuart AL, Brain CE. Early assessment of ambiguous genitalia. Arch Dis Child 2004;89(5):401-7.
7. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics 2006;118(2):e488-500.
8. Cools M, Drop SL, Wolffenbuttel KP, Oosterhuis JW, Looijenga LH. Germ cell tumors in the intersex gonad: old paths, new directions, moving frontiers. Endocr Rev 2006;27(5):468-84.