Variants génétiques de la lipoprotéine Lp(a) et risque coronarien

Un taux élevé de lipoprotéine Lp(a) est connu pour être un facteur de risque cardiovasculaire. Mais les déterminants génétiques de la Lp(a) et leur implication dans le risque coronarien ne sont encore que partiellement compris.

Une étude génétique conduite auprès de 3 145 patients atteints de coronaropathie et de 3 352 sujets contrôles a screené 2 100 gènes candidats à l’aide d’une nouvelle puce à ADN contenant 48 742 SNPs (single-nucleotide polymorphisms ou polymorphismes pour un nucléotide [il s’agit de la forme la plus fréquente des variations génétiques du génome humain]), afin de rechercher une association. La réplication de l’étude a été faite dans trois populations indépendantes impliquant 4 846 cas supplémentaires porteurs d’une coronaropathie et 4 594 sujets contrôles.

Les résultats ont montré qu’il existe trois régions chromosomiques (6q26-27, 9p21 et 1p13) qui sont étroitement associées au risque d’atteinte coronarienne.

C’est le locus LPA de la région 6q26-27 codant pour la lipoprotéine Lp(a) qui a l’association la plus forte. Un variant commun (rs10455872) sur ce locus LPA a été identifié avec un odd ratio pour la coronaropathie de 1,70 (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 1,49 – 1,95) ainsi qu’une autre variant indépendant (rs3798220) avec un odd ratio de 1,92 (IC à 95 %, 1,48 – 2,49). Tous les variants sont étroitement associés à une augmentation du taux de Lp(a), à un nombre réduit de copie du locus LPA et une lipoprotéine Lp(a) de petite taille. Les réplications de l’étude confirment les effets des variants sur les taux de Lp(a) et sur le risque de coronaropathie. Une méta-analyse montre qu’avec un score du génotype impliquant les polymorphismes de LPA, les odd ratios pour la coronaropathie sont de 1,51 (IC à 95 %, 1,38 – 1,66) pour un variant et de 2,57 (IC à 95 %, 1,80 – 3,67) pour deux variants ou plus. Après ajustement sur le niveau de la Lp(a), l’association entre le score du génotype de LPA et le risque coronarien disparaît.

Deux variants SNPs de LPA  étroitement corrélés à la fois à une augmentation du taux de Lp(a) et du risque coronarien ont donc été identifiés. Ces SNPs expliquent 36 % des variations du niveau de Lp(a). Ces résultats apportent des arguments pour l’implication de la Lp(a) dans le développement de la coronaropathie.

Dr Stéphanie Girard

Références
Clarke R et coll. : Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-28.
Kathiresan S. Editorial: Lp(a) lipoprotein redux – from curious molecule to causal risk factor. N Engl J Med 2009; 361: 2573-74.

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