Si ce processus envahissant, la dépression corticale extensive
(spreading depression SD) apparaît comme le substratum
électrophysiologique de l’aura migraineuse, on hésite encore, eu
égard à son caractère bref, à le considérer comme déclencheur
direct de la douleur. Cette vague progressive est une
dépolarisation transitoire de l’activité évoquée et spontanée du
tissu nerveux, précédée d’un pic bref d’hyperactivité, qui se
propage lentement du point d’origine vers l’extérieur. Elle peut
être observée dans plusieurs espèces. Elle correspond à une
dépolarisation membranaire complète et prolongée des neurones et de
la glie de la substance grise, avec migration massive d’ions
potassium vers le milieu extracellulaire, ce qui permet à l’onde de
progresser (à raison de 2 à 5 mm par minute). Les flux ioniques et
liquidiens déclenchent à leur tour une libération de glutamate. Ce
phénomène se produit quand un volume minimal de cortex est stimulé,
par application de KCL, stimulation électrique directe, trauma ou
encore ischémie ou activité épileptique. Le seuil d’apparition de
l’onde varie sous l’effet de facteurs multiples comme l’état
physiologique, hormonal ou les caractères génétiques. La modulation
de la sensibilité à la SD est un des axes de recherche sur la
prévention de la migraine, ce qui a permis d’identifier des
substances potentiellement actives en clinique.
Il existe plusieurs types de preuves indirectes du rôle de la SD
dans les manifestations de l’aura migraineuse, preuves cliniques
(scotome, hypoesthésie, paresthésies, scintillements visuels),
preuves hémodynamiques (hyperhémie suivie d’olighémie prolongée).
De plus, grâce à l’IRM fonctionnelle pratiquée durant une aura
visuelle, on a récemment recueilli, dans le cortex occipital, les
variations d’intensité d’un signal, compatibles avec les sensations
du patient et qui se propageaient à la même vitesse que la SD. Le
déroulement des phases douloureuses (excitation nerveuse,
dilatation artérielle, extravasation plasmatique, libération de
médiateurs chimiques) se produit aussi dans un délai compatible
avec les étapes de la SD. La prévalence liée au sexe est également
un critère commun à la migraine et à la SD. Chez la Souris, cette
différence peut, d’ailleurs être corrigée par ovariectomie.
Enfin, il a été démontré que 5 des thérapeutiques actives dans
la prophylaxie de la migraine suppriment aussi la sensibilité à la
SD (valproate, topiramate, propranolol, methysergide,
amitriptyline), ce qui a amené à tester selon cette méthode les
traitements susceptibles d’être actifs dans ce domaine. Cependant,
la complexité des facteurs mis en jeu en pathologie humaine, ne
serait-ce que l’influence majeure des concentrations des produits
utilisés, rend difficile l’interprétation des résultats. A
l’inverse, certaines substances actives sur la SD se sont révélées
inefficaces en clinique. Il n’y a donc pas de correspondance
absolue entre l’action suppressive sur la SD expérimentalement et
l’efficacité thérapeutique mais ce modèle peut constituer une phase
initiale de sélection des molécules.
Les différents récepteurs et canaux ioniques déterminent la
libération de neurotransmetteurs. Ils ont fait l’objet d’études
spécifiques pour choisir les cibles à viser dans les tests de
thérapeutiques potentielles. Les travaux de ce type ont
permis de souligner l’importance des récepteurs à la sérotonine
5-HT1A pour la suppression de la SD. D’autres voies d’abord, comme
la stimulation magnétique transcranienne, qui modifie
l’excitabilité corticale et module la SD, ont récemment été jugées
prometteuses, non seulement pour le traitement de la crise
mais aussi pour la prévention de la migraine.
Il est donc certain que l’inhibition de la SD
constitue un pôle important dans la recherche de substances
actives dans la pathologie migraineuse mais il reste à déterminer
le rôle précis qu’elle doit jouer dans le développement des
thérapeutiques. Quoi qu’il en soit, cela suppose l’élaboration
d’essais cliniques très sophistiqués.
Dr Françoise Ponchie Gardelle
Ayata C : Spreading depression: from serendipity to targeted therapy in migraine prophylaxis. Cephalalgia, 2009 ; 29 : 1097- 1114
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