X.TRETON, Y.BOUHNIK,
Université Paris VII, Hôpital Beaujon, Clichy
Depuis une dizaine d’années, l’arsenal thérapeutique des
MICI a été enrichi par l’arrivée des anticorps anti-TNFα. Ces
traitements permettent d’obtenir non seulement une réponse clinique
rapide, mais aussi une cicatrisation endoscopique des lésions.
L’intérêt de cicatriser les lésions muqueuses semble devenir un
enjeu d’avenir dans la prise en charge des MICI, laissant entrevoir
la possibilité d’inverser durablement le cours évolutif de la
maladie.
Les stratégies classiques de traitement des maladies
inflammatoires chroniques intestinales (MICI) reposent sur une
escalade dans l’intensité des traitements. Cette stratégie, dite «
stepup », est actuellement encore recommandée, notamment par les
récents consensus européens du groupe ECCO (European Crohn’s and
Colitis Organization). Pourtant, cette attitude thérapeutique de
recours tardifs aux traitements immunosuppresseurs n’a pas permis
de modifier le cours évolutif des MICI vers l’apparition des
complications (fistules, sténoses).
Pas de consensus pour définir la cicatrisation
endoscopique
La plupart des travaux sur le sujet utilisent des critères
différents pour parler de cicatrisation muqueuse endoscopique. Les
premiers travaux belges la définissait par l’absence de toute
ulcération, sur l’ensemble des segments coliques et iléaux
examinés, chez un patient ayant au préalable au moins un segment
colique ou iléal siège d’ulcération(s). Dans ce cas, la présence de
lésions moins sévères, comme la fragilité muqueuse, l’aspect
granité, l’érythème, n’était pas incompatible avec le statut de «
cicatrisation muqueuse endoscopique ». Dans d’autres cas, les
définitions reposent sur des scores endoscopiques bas (CDEIS, SES,
MAYO). À l’exception de quelques études, la corrélation avec
l’étude de l’infiltrat inflammatoire histologique n’est pas
précisée.
Capacité des traitements à induire une cicatrisation au cours
de la maladie de Crohn
Si les différents traitements disponibles ont une efficacité de
durée variée sur les symptômes, ils n’ont pas tous d’effet sur la
cicatrisation muqueuse. Ainsi, les corticoïdes, même utilisés à
forte dose et de façon prolongée, n’induisent une amélioration
endoscopique que chez 30 % des patients en rémission clinique. On
peut supposer que l’absence de cicatrisation muqueuse sous
corticoïdes peut être en partie liée à l’effet antiprolifératif de
ces traitements, freinant de ce fait la régénération tissulaire. En
revanche, l’azathioprine a été associée à une cicatrisation
muqueuse endoscopique et histologique, iléale (40 % des patients)
et colique (70 % des patients). Les anti- TNFα (figure 1) ont été
les premiers traitements à permettre une cicatrisation
spectaculairement rapide. Ainsi, un essai contrôlé randomisé publié
en 1999 a évalué, chez 30 patients atteints de MC réfractaire,
l’effet à court terme d’une seule perfusion d’infliximab (IFX) ou
de placebo.
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Figure 1. Cicatrisation des lésions
endoscopiques
de maladie de Crohn après infliximab.
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À 4 semaines, 95 % des ulcérations rectosigmoïdiennes et plus de
75 % des ulcérations de l’iléon, du côlon droit et du transverse,
avaient disparu. Plus récemment, l’analyse d’un sous-groupe de
patients inclus dans l’essai ACCENT1, suivis par endoscopie à
l’inclusion, puis à 10 et 54 semaines, a été publiée. Pour mémoire,
dans l’étude ACCENT1 évaluant l’efficacité de l’IFX en entretien,
seuls les patients répondeurs après une première perfusion étaient
randomisés en 3 bras : placebo, IFX toutes 8 semaines à 5 mg/kg ou
10 mg/kg. À 54 semaines, le taux de cicatrisation endoscopique
complète était significativement plus élevé chez les malades
traités en entretien toutes les 8 semaines, comparativement à ceux
traités de façon épisodique (50 % vs 7 %, p = 0,007). Cette
efficacité semble être partagée par les anti-TNFTNFα de dernière
génération. En effet, il a été montré que le certolizumab-pegol
permettait d’obtenir à 10 semaines, une diminution de 44 % du score
endoscopique CDEIS. Toutefois, les comparaisons d’efficacité entre
les différents anti-TNFα pour induire une cicatrisation muqueuse
sont impossibles en raison de l’absence d’homogénéité des critères
endoscopiques retenus dans les différentes études.
Rectocolite hémorragique
Au cours de la rectocolite hémorragique (RCH), la cicatrisation,
ou du moins l’amélioration endoscopique des lésions, est plus
facilement obtenue qu’au cours de la maladie de Crohn (MC). Ceci
est probablement dû au caractère superficiel des lésions
inflammatoires de la RCH par opposition aux lésions profondes,
parfois transmurales, pouvant atteindre la graisse
péri-intestinale, observées dans la MC.
Au cours de la RCH, la
cicatrisation est plus facilement obtenue qu’au cours de la MC.
Ainsi, les dérivés salicylés (5 ASA) en traitement topique ou
général permettent habituellement une amélioration endoscopique,
voire une cicatrisation histo - logique. Comme au cours de la MC,
les corticoïdes ne sont pas efficaces en traitement d’entretien de
la RCH, et ne permettent pas d’obtenir des cicatrisations
prolongées. La ciclosporine, réservée au traitement des formes
particulières que sont les colites aiguës graves au cours
desquelles les lésions histologiques observées sont profondes,
permet d’obtenir en cas de succès clinique, une amélioration rapide
des lésions histologiques. L’IFX a été évalué dans les essais ACT1
et ACT2 avec des taux de cicatrisation endoscopique complète de 60
% à 8 semaines, 50 % à 30 semaines et 46 % à 54 semaines. Les
anti-TNFα s’affirment également dans la RCH comme des traitements
efficaces en termes de cicatrisation muqueuse.
Cicatrisation muqueuse et évolutivité des MICI
Les études évaluant l’impact de la cicatrisation endoscopique
sur le cours évolutif des MICI commencent à émerger. Une étude
norvégienne récente portant sur le suivi d’une large cohorte de 227
MC et 513 RCH durant 5 ans, avant l’ère des anti- TNF, a montré
que la cicatrisation endoscopique obtenue 1 an après le diagnostic
initial diminuait significativement le risque de colectomie à 5 ans
en cas de RCH (RR : 0,22, IC95 % : 0,06- 0,79). Pour la MC, la
cicatrisation endoscopique à 1 an du diagnostic initial était
également associée à une réduction du recours à la chirurgie à 5
ans, mais sans atteindre la significativité. Dans les analyses
secondaires de l’essai ACCENT1, il a été montré que le traitement
d’entretien régulier (qui permettait d’obtenir le meilleur taux de
cicatrisation endoscopique complète) était associé à une réduction
significative des hospitalisations ultérieures (p = 0,05) et
également du recours à la chirurgie, en comparaison avec
l’utilisation de l’IFX à la demande. Les patients pour lesquels une
cicatrisation complète endo - scopique était observée au cours du
suivi de l’essai ACCENT1 étaient moins souvent réhospitalisés,
comparativement aux patients non cicatrisés (18,8 % vs 28 %, p =
NS). Dans l’étude STORI du GETAID, évaluant le devenir des patients
ayant interrompu un traitement par IFX, la présence de signes
d’activité endoscopique minime, marquée par un CDEIS ≥2 au moment
de l’arrêt de l’IFX, a été montrée comme étant un facteur
indépendant de rechute. La meilleure preuve de l’utilité du concept
de cicatrisation muqueuse comme objectif thérapeutique en soi, est
probablement fournie par l’analyse à long terme de l’essai « step
up/top down ». Dans ce travail, 73 % des patients traités dans le
bras « topdown » (IFX et immunosuppresseurs combinés d’emblée, puis
arrêt de l’IFX), contre seulement 30 % des patients du bras «
stepup » atteignaient une cicatrisation endoscopique à l’issue de 2
ans (figure 2). Celle-ci était définie par un score endoscopique
SES (simplified endoscopic score) de 0. L’extension du suivi a
montré que 68 % des patients cicatrisés à 2 ans (SES à 0) restaient
en rémission à 4 ans contre seulement 35 % des patients ayant des
lésions endoscopiques à 2 ans (SES entre 2 et 9), p = 0,0004. En
d’autres termes, une rémission endoscopique est clairement associée
à un meilleur taux de rémission à long terme.
Une rémission endoscopique
est clairement associée à un meilleur taux de rémission à long
terme.
Rémission clinique vs cicatrisation endoscopique
Si l’obtention d’une cica trisation muqueuse semble diminuer le
risque de rechute à moyen terme, il faut néanmoins souligner la
mauvaise corrélation entre cicatrisation endoscopique et rémission
clinique. En effet, dans plusieurs études, on remarque que parmi
les patients ayant une cicatrisation muqueuse endoscopique, moins
de 50 % répondent aux critères de rémission clinique (score de CDAI
< 150 points). Ce constat paradoxal (« être cicatrisé et
avoir néanmoins des symptômes de poussée évolutive ») peut
avoir plusieurs explications :
– la variabilité des définitions de la cicatrisation muqueuse
endoscopique ;
– le fait que les scores cliniques d’activité des MICI (CDAI,
Harvey-Bradshaw, etc.) reposent, en partie, sur des critères
subjectifs (comme le ressenti de l’état général, l’intensité des
douleurs, etc.) pouvant majorer faussement l’activité en cas de
troubles fonctionnels associés ;
– une définition purement endoscopique de la cicatrisation n’est
peut-être pas suffisante, elle peut méconnaître une inflammation
muqueuse histologique résiduelle, ou bien des lésions
inflammatoires pariétales (inflammation de la graisse péridigestive
au cours de la maladie de Crohn).
Parmi les patients ayant
une cicatrisation muqueuse endoscopique,
moins de 50 % répondent aux critères de rémission clinique.
Vers une évolution des pratiques ?
Aujourd’hui, même les traitements les plus puissants permettant
d’obtenir une cicatrisation endoscopique rapide, comme la
ciclosporine et l’IFX, ne sont que suspensifs. Ainsi, est-il
fréquent de voir réapparaître les lésions inflammatoires, au même
endroit, après l’arrêt de ces traitements.
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Figure 2. Essai « step-up/top-down »
(d’après D’haens et al. Lancet 2008)
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Utilisés comme ils le sont actuellement , c’est-à-dire
tardivement, en cas de maladie corticodépendante et souvent
résistante aux immunosuppresseurs, les anti- TNFα n’ont pas permis
de modifier le cours évolutif des MICI. Les résultats à long terme
de l’étude « step-up/top-down » plaident pour une
utilisation plus précoce de ces traitements, mais d’autres études
de stratégies sont nécessaires pour entériner cette pratique. Par
ailleurs, des travaux récents suggèrent que l’inflammation muqueuse
résiduelle histologique au cours de la RCH est associée à un risque
accru de développer un cancer colique à plus long terme (OR : 4,7 ;
p < 0,001). Ceci renforce l’intérêt d’obtenir une cicatrisation
histologique prolongée au cours des MICI. Mais l’intérêt d’une
utilisation précoce d’anti-TNFα, associés ou non aux
immunosuppresseurs, est à mettre en balance avec les risques
infectieux et néoplasiques associés à ces traitements.
L’intérêt d’une
utilisation précoce d’anti-TNFα, associés ou non aux
immunosuppresseurs,
est à mettre en balance avec les risques infectieux et
néoplasiques.
Conclusion
L’obtention d’une cicatrisation muqueuse endoscopique semble
être un objectif important dans la prise en charge des MICI, car
elle a été associée à une évolutivité meilleure à court et moyen
termes. La question pratique de savoir s’il faut intensifier le
traitement chez un patient asymptomatique qui présente des lésions
endoscopiques persistantes n’est cependant pas encore tranchée. Il
persiste d’autres interrogations : comment obtenir une
cicatrisation prolongée, puisque les traitements actuels, tels
qu’ils sont utilisés ne sont que suspensifs ? L’utilisation précoce
de bio - thérapies dans l’histoire des MICI, permettra-t-elle une
cicatrisation prolongée et une modification du cours évolutif de
ces pathologies ? Si oui, pourra-t-on alors envisager d’interrompre
le traitement ? Des études sont donc nécessaires pour améliorer
encore les stratégies thérapeutiques des MICI.
Références
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Rutter M, Saunders B, Wilkinson K et al. Gastroenterology 2004 ;
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Copyright © Len medical, Gastro-enterologie pratique, décembre 2009
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