Argumentation pour l’analyse moléculaire dans les thrombocytoses familiales

Il a été montré que les thrombocytoses héréditaires sont  liées à des anomalies moléculaires affectant le gène de structure de la thrombopoïétine ou moins souvent le gène de structure de son récepteur MPL. Dans le premier cas, les mutations entraînent un gain de fonction responsable d’une augmentation de synthèse et de concentration de thrombopoïétine  sans que le plus souvent le risque thrombotique ne soit augmenté. C’est en 2004 que la mutation Ser 505 Asn sur le gène de structure de MPL a été décrite pour la première fois dans une famille Japonaise présentant une thrombocytose familiale : cette mutation entraîne une activation constitutive des  voies de signalisation Mek et STAT5 dépendantes mais les manifestations cliniques en particulier vasculaires n’ont pas été détaillées.

Récemment, les auteurs de l’étude rapportée ci-après ont montré que cette mutation n’était pas rare chez les enfants appartenant à des familles avec thrombocytose familiale et présentant eux-mêmes une thrombocytose (Teofili L et al .J.Clin.Oncol.2007; 25:1048-1053). C’est la raison pour laquelle ils ont étendu cette recherche aux adultes appartenant à ce type de familles.

La recherche de la mutation Ser 505 Asn par séquençage a été effectuée chez 44 patients ayant une thrombocytose familiale et a été retrouvée chez 24 d’entre eux (11 de sexe masculin et 13 de sexe féminin) appartenant à 8 familles originaires toutes du centre de l’Italie. La mutation était présente  à l’état hétérozygote. Elle était retrouvée au niveau du DNA buccal confirmant le caractère constitutionnel (par atteinte donc des cellules germinales) et s’accompagnait toujours d’une thrombocytose ; elle était associée  chez les femmes étudiées à une hématopoïèse de nature polyclonale. A noter enfin que cette mutation était absente chez 13 sujets apparentés ne présentant pas de thrombocytose.

Les données cliniques et biologiques précises ont pu être analysées chez 21/24 patients ayant la mutation Ser 405 Asn ; les données de l’hémogramme étaient sans grande particularité.  Par contre on notera, dès le diagnostic, la présence d’une splénomégalie palpable cliniquement et confirmée par échographie chez 9/20 patients (8/9 ayant plus de 20ans) et l’apparition d’une telle splénomégalie en cours d’évolution chez 2 autres. De même une myélofibrose  typique était notée chez les patients ayant la plus longue évolution. Enfin dans cette série 4/21 patients (19 %) ont présenté des accidents thrombotiques majeurs : 2 accidents vasculaires cérébraux (AVC) fatals à 76 et 80 ans, 1 infarctus du myocarde (IDM) à 31 ans, 1 thrombose veineuse profonde (TVP) du membre inférieur à 41 ans suivie d’un accident ischémique transitoire cérébral 2 ans après.

Comparativement aux données obtenues chez 72 malades ayant une Thrombocytémie Essentielle (TE) non familiale, l’on notait, en cas de mutation Ser 405 Asn, un chiffre leucocytaire plus bas (p : 0,04) par rapport aux TE non familiales (qu’elles soient ou non mutées en V617F sur JAK2) et un taux d’hémoglobine plus bas par rapport aux TE mutées en JAK2. Par contre il n’y avait pas de différence significative concernant le chiffre plaquettaire, la présence d’une splénomégalie ou la fréquence des accidents thrombotiques.

L’étude familiale a été poursuivie chez d’autres sujets apparentés et a permis d’identifier 26 personnes supplémentaires présentant une thrombocytose dont 20 ont pu être analysées en ce qui concerne les éléments sémiologiques. Au total sur 41 sujets (21 avec la mutation MPL Ser 405 Asn  et 20 sujets supplémentaires apparentés avec thrombocytose) 15 accidents thrombotiques majeurs survenus chez 14 d’entre eux ont été à déplorer (1 syndrome de Budd-Chiari à 17 ans -1 TVP des membres inférieurs à 41 ans -1 éclampsie -1 perte fœtale -1 AVC chez 4 patients à 43, 72, 76 et 80 ans -1 IDM chez 7 patients à un âge moyen de 52 ans [31-81]). Quinze décès ont été constatés chez les apparentés : 9 dus à une thrombose, 3 à une myélofibrose, 1 à une cirrhose hépatique, 1 à un cancer gastrique et 1 de cause indéterminée . Finalement au sein de ces familles, les sujets avec thrombocytose avaient une survie globale et une survie sans thrombose significativement raccourcie par rapport aux apparentés sans thrombocytose (p=0,003 et p=0,0009 respectivement).

Au plan physiopathologique, les auteurs ont montré qu’il existait une activation des polynucléaires neutrophiles chez les patients avec une thrombocytose et la mutation MPL 505 (évaluée par l’expression du marqueur membranaire CD 11b en cytométrie de flux) significativement supérieure à celle de sujets contrôles (p<0,01) et du même ordre de grandeur que celle observée au cours des TE.

Ainsi, pour la première fois, cette étude analyse au plan sémiologique une forme de thrombocytose familiale liée à une mutation sur MPL en 505 de type Ser→Asn et en souligne les caractères particuliers : tout d’abord la fréquence élevée des complications thrombotiques artérielles ou veineuses observées chez 15/41 patients avec dans 9 cas une issue fatale et d’autre part l’apparition  au cours de l’évolution d’une splénomégalie puis d’une véritable myélofibrose, manifestations quasi constantes après l’âge de 20 ans. Finalement, l’évolution clinique de ce type de thrombocytose familiale est assez proche de celle d’authentiques TE comme celles présentant une mutation sur MPL en 515 et, bien que variable d’un patient à l’autre, souvent même  plus sévère.

Ces résultats importants justifient l’étude moléculaire des thrombocytoses familiales et en cas de découverte d’une forme familiale liée à la mutation MPL Ser 505 Asn, la prescription de traitements antiagrégants plaquettaires chez les sujets atteints, qui pourraient aussi peut-être bénéficier de traitements cytoréducteur ciblés comme les inhibiteurs de  kinases lorsqu’ils seront disponibles étant donnée la nette diminution de leur survie sans thrombose et de leur survie globale.

Dr Sylvia Bellucci

Référence
Teofili L et coll. : hereditary thrombocytoses caused by MPL Ser 505 Asn mutation is associated with a high thrombotic risk, splenomegaly and progression to bone marrow fibrosis. Haematologica 2010; 95:65-70

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