J. BELAISCH,
Hôpital Saint Vincent de Paul, Paris
Depuis la découverte de la contraception orale, les
efforts des gynéco-endocrinologues se sont orientés vers la
recherche d’une efficacité maximale non obérée par des effets
indésirables excessifs, le dépistage et la prévention des
complications de la contraception orale corrélativement à la mise
en évidence des effets bénéfiques collatéraux et l’amélioration du
bien-être des femmes. Tout un pan de la recherche s’est efforcé
d’approfondir les modes d’action des pilules, en particulier sur
l’axe gonadotrope, et d’analyser les raisons de la survenue de
grossesses non désirées par les enquêtes, les dosages hormonaux
répétés (1,2) et les études échographiques
(3,4).
Les divers axes de la recherche
Interrogatoires et enquêtes
Le dogme régnant a longtemps été celui de la nocivité des
estrogènes, responsables de toutes les intolérances, dont il
fallait réduire l’impact avant tout en diminuant les doses
d’éthinylestradiol (EE). Ce concept a d’ailleurs conduit à une
transformation notable de la composition des pilules avec
l’élaboration de plaquettes à dosages multiples et à l’allongement
de la période de prise d’hormones par rapport aux schémas 21 + 7
jours d’interruption. Une vaste enquête réalisée par Patricia Sulak
et coll. en 2000 a contredit radicalement ce dogme, en montrant que
les troubles cycliques sévères surviennent principalement en
période menstruelle et non prémenstruelle, chez la femme prenant la
pilule (migraines, hospitalisations, dépressions graves, suicides).
Il en est de même des mastodynies, symptôme caractéristique de la
phase lutéale, dont l’incidence est maximale en phase
d’interruption de la prise hormonale, comme les maux de tête,
douleurs pelviennes, prise d’antalgiques, gonflement et
ballonnements, nausées et vomissements. Ces données issues de
multiples interrogatoires ont abouti à la conclusion que c’est la
chute du taux des estrogènes qui provoque les troubles et non leur
excès(5). D’ailleurs, chez la majorité des femmes, les troubles
s’atténuent pendant la première partie de la plaquette (période
d’ascension des estrogènes) et recommencent pendant la prise des
dernières pilules (période de baisse des estrogènes endogènes).
Cependant, les interprétations endocrino-cliniques ne sont pas
consensuelles. Ainsi, Rible estime que le mécanisme classiquement
invoqué est valide et qu’« avec l’augmentation des estrogènes
pendant l’intervalle libre sous l’effet de la stimulation par la
FSH qui recommence à être sécrétée, les effets indésirables
deviennent plus fréquents et plus marqués » (6). Enfin, selon
une dernière hypothèse qui est loin d’être improbable, le facteur
causal des troubles est l’existence des fluctuations hormonales.
Néanmoins, l’analyse des courbes des taux d’estradiol en cycle
spontané (figure 1) montre qu’ils diminuent progressivement en fin
de cycle (flèche noire), précisément durant la période des troubles
prémenstruels tels que décrits classiquement, ce qui confirme
l’analyse de P. Sulak.
 |
|
Figure 1.
|
Cela ne doit pas faire oublier le cas des femmes qui, à la
reprise de leur plaquette, souffrent de nausées probablement dues à
une intolérance à l’EE.
Études échographiques et dosages hormonaux
Toutes les études ont montré que, contrairement à ce qu’on
pensait durant les années 60, le freinage sous pilule est incomplet
et il subsiste un développement folliculaire, très variable selon
les femmes. En outre, toutes les pilules n’ont pas la même
puissance d’inhibition de l’axe gonadotrope (4). Le développement
folliculaire débute vers le 4e-5e jour de l’intervalle sans hormone
(ISH), comme le montrent la morphologie des follicules et les
dosages de FSH et d’estradiol (2). Cette rapidité de la réaction
hypothalamique témoigne de la résistance à toutes les formes
d’inhibition des structures chargées de la reproduction.
Les évolutions de la contraception orale
La conjonction de ces trois types de recherche a été à l’origine
de profondes transformations de la contraception orale. Nous
n’aborderons que celles qui ont résulté de la modulation du
freinage de l’axe gonadotrope. Les fortes doses de stéroïdes
présentes dans les premières pilules étaient responsables de règles
nombreuses et régulières ; une diminution de la dose des estrogènes
puis de celle des progestatifs a permis de réduire les effets
indésirables des pilules. Grâce à la synthèse de nouveaux
progestatifs, la dose de la composante progestative a pu être
abaissée encore plus franchement, ainsi que celle des estrogènes.
Cependant, la réduction à 15 μg d’EE provoquait des troubles
menstruels et laissait apparaître un développement folliculaire qui
semblait interdire ce nouveau progrès. Ce sont alors les études de
physiologie du freinage de l’axe gonadotrope qui ont permis cette
nouvelle baisse des stéroïdes. L’une de ces études a analysé les
effets de la prise d’une pilule associant le gestodène pendant 23
jours/28, comparativement à un schéma de prise de 21 jours/ 28 et
démontré que le freinage est plus soutenu et le développement
folliculaire moindre (1). En combinant ces résultats avec la
constatation par Guillebaud que les grossesses non désirées
surviennent plus souvent lorsque les oublis de pilule interviennent
en fin de plaquette ou en cas de retard de reprise de la plaquette
suivante, on pouvait conclure qu’un raccourcissement de la période
sans pilule améliorerait l’effet contraceptif. Une vaste étude a
alors été entreprise qui a comparé la morphologie et les sécrétions
des follicules ovariens sous pilule associant 60 μg de gestodène et
15 μg d’EE pris en schémas 21 ou 24 j/28, qui a montré la
quasi-disparition des fluctuations d’estradiol et de FSH et le très
faible développement folliculaire lorsque l’intervalle sans hormone
est réduit à 4 jours (7). Parallèlement, les troubles fonctionnels
diminuaient, hormis les saignements. La voie était alors ouverte à
l’abaissement de la dose d’EE dans la pilule contraceptive. Cette
brèche dans le dogme du 21/28 jours a conduit à un changement de
cap encore plus radical et qui se développe progressivement : la
réduction du nombre des menstruations. Cette transformation des
habitudes dans la contraception orale a connu un nouveau
développement avec la synthèse d’un progestatif original, car
apparenté non pas à la progestérone ou à la nortestostérone, mais à
la spironolactone : la drospirénone, qui possède des activités
physiologiques d’un intérêt certain et de mieux en mieux analysées
(8). Les tendances actuelles s’orientent donc vers l’évaluation non
seulement des effets de la diminution du nombre des jours sans
hormones, mais également de la prise prolongée voire continue des
pilules, ce qui permet de supprimer durablement les règles et de
réduire les troubles fonctionnels.
Réduction de l’intervalle sans hormones (ISH)
Le passage à 24 jours de pilule active a permis d’améliorer ou
de maintenir une efficacité très satisfaisante malgré la diminution
de la dose d’EE à 15 μg (indice de Pearl de 0,21). Un autre moyen
d’améliorer l’efficacité du freinage de l’axe gonadotrope a été
exploré avec la simple addition de 10 μg d’EE pendant 5 j après les
21 j de pilule au désogestrel (Mircette®) et seulement 2 j
d’intervalle entièrement libre. Non seulement le freinage est plus
puissant, mais les saignements sont moins fréquents (9). Cependant,
comme P. Sulak l’indique, nous ne disposons pas d’informations sur
les troubles fonctionnels de la période menstruelle.
Évolution des pilules au lévonorgestrel
Les pilules au lévonorgestrel ont subi de nombreuses évolutions
: monophasique à 50 μg (Stédiril®), puis monophasique à 30 μg
(Minidril®), puis biphasique (Adépal®) et triphasique
(Trinordiol®). Soulignons qu’aujourd’hui, on ne propose plus aux
femmes sous inducteurs enzymatiques la prise de la forte dose de 50
μg (sous laquelle étaient survenues la plupart des grossesses non
désirées chez les femmes épileptiques), mais une réduction de
l’intervalle libre qui crée une inhibition gonadotrope plus
puissante. Deux autres formules ont été mises sur le marché :
Seasonale® (lévonorgestrel 150 μg/EE 30 μg : 4 règles/an) et
Librel®, en prise continue sur un an (EE 20/LNG 90) ; mais de
nombreux abandons ont été observés et l’indice de Pearl à 2,38
n’est pas satisfaisant.
Évolution des pilules à la drospirénone
Ce nouveau progestatif est notamment doté d’une caractéristique
majeure, son activité antialdostérone, d’où une absence de
rétention hydrique – ni prise de poids ni sensation de gonflements
–. La contraception orale comportant ce progestatif (Jasmine®) est
donc rapidement apparue bien adaptée à une vaste population de
jeunes femmes. La drospirénone possède une activité
antiandrogénique. Or, les androgènes jouent certainement, chez la
majorité des femmes, un rôle important dans la qualité de la vie
sexuelle. Cependant, les pilules contenant ce progestatif se sont
avérées bénéfiques sur la qualité de la vie sexuelle, comme l’a
montré Caruso (10). Il est notoire que la majorité des femmes
n’exprime aucune plainte en relation avec un possible effet de la
pilule sur leur vie sexuelle. Mais lorsque certaines décrivent un
affadissement majeur de leurs relations amoureuses, ils sont
toujours embarrassés et se demandent s’il relève d’un problème de
couple ou d’une perturbation physiologique : freinage trop puissant
de la sécrétion d’estrogènes ou d’androgènes ou sensibilité
spécifique des circuits du plaisir aux stéroïdes. La possibilité
d’offrir une pilule ayant une activité favorable est alors
bienvenue. Une deuxième étape a été la réduction de la dose d’EE à
20 μg avec Jasminelle® qui ne provoque aucune augmentation des
saignements indésirables et conserve un indice de Pearl
satisfaisant de 1,29 (11). Parallèlement à ces mises sur le marché
et pour suivre l’évolution générale de la contraception orale, des
études ont été entreprises pour évaluer la tolérance de la prise
continue de Jasminelle®. Surtout, une nouvelle modalité
d’utilisation de cette pilule à 20 μg de EE et 3 mg de drospirénone
a été étudiée : la réduction de la durée de l’intervalle libre à 4
j au lieu de 7, qui a démontré un effet suppresseur de l’axe
gonadotrope plus soutenu (12). Cette toute récente pilule, Yaz®, a
déjà fait l’objet de très intéressantes observations.
Le schéma 24/28 j : avantages et inconvénients
Une amélioration de l’état psychique a été constatée avec le
schéma 24/28 j. En effet, la pilule à la drospirénone prise 24/28 j
s’est avérée supérieure au placebo chez les femmes souffrant de la
forme franche de syndrome prémenstruel, le premenstrual dysphoric
disorder (PMDD)(13), alors que la différence observée par Freeman
n’était pas significative avec la même pilule prise 21/28 j(14).
Cela témoigne vraisemblablement de l’effet délétère des
fluctuations hormonales sur le psychisme féminin car les taux
d’estrogènes sont stabilisés avec le schéma de prise 24/ 28 j
(figure 2).
 |
|
Figure 2.
|
Cette différence met l’accent sur la responsabilité des
fluctuations hormonales dans les déséquilibres psychiques. En
effet, si la responsabilité du syndrome prémenstruel (SPM) et des
troubles divers observés en fin de cycle revenait à la carence
estrogénique, pourquoi la réduction marquée de l’estradiol alors
observée s’accompagnerait- elle d’une amélioration du SPM ? Il est
probable que la fluctuation des concentrations de cette hormone est
plus néfaste que les valeurs basses et il est patent que ces
fluctuations sont lissées par la prise de pilules 24/28 jours
(15).
Le schéma en prise prolongée
La pilule drospirénone 3 μg et EE 30 μg avait déjà montré des
effets bénéfiques sur les troubles en rapport avec la rétention
hydrique, grâce aux effets antiminéralocorticoïdes et à l’action
antiandrogénique de la drospirénone. L’administration en continu,
soit 2 à 6 plaquettes sans interruption, a eu des effets encore
plus favorables (tableau) (16).
 |
En revanche, les épisodes de saignements inopinés n’ont pas été
statistiquement différents entre les deux groupes : 15 % vs 6 %. La
contraception en continu n’est pas acceptée par toutes les femmes
pour de nombreuses raisons : peur de la stérilité induite, absence
d’un rythme naturel, incertitudes médicales sur les effets à long
terme. Au contraire, d’autres y trouvent de multiples avantages :
disparition des troubles menstruels, hygiène simplifiée
(serviettes, activités physiques). En fait, ce qui distingue ces
deux catégories de femmes est leur vécu de la période menstruelle :
les femmes sont d’autant plus enclines à préférer le schéma continu
que cette période est mal vécue. Cela explique l’absence de
significativité et surtout l’intérêt limité des études randomisées,
même portant sur de très nombreuses femmes. La société pourrait y
trouver un avantage indiscutable : les arrêts de travail sont
beaucoup moins fréquents du fait de la raréfaction des périodes
menstruelles et des douleurs qui les accompagnent (17). Si la prise
continue réduit les risques de grossesses non désirées en cas
d’oubli, on ne connaît pas encore de façon certaine les possibles
conséquences de l’augmentation mensuelle, même modérée, des apports
d’hormones exogènes sur le risque thrombotique chez les femmes
prédisposées, ni sur le risque artériel, ni sur le risque de cancer
du sein. En contrepartie, on a pu démontrer une réduction des
fluctuations des paramètres métaboliques. Dans l’état actuel des
connaissances, il est donc souhaitable de toujours informer les
patientes des incertitudes médicales et de les laisser faire leur
choix. Une possibilité intermédiaire existe : la mise en oeuvre de
cycles de 3 ou 4 mois, ou encore la décision laissée à la femme du
choix de la date d’interruption de la prise d’hormones pendant 4 à
7 jours, de préférence lorsque des saignements ou des sensations de
mal-être sont survenues. Ce conseil est d’autant plus légitime que
l’on a observé non seulement de grandes variations inter- et
intra-individuelles dans les taux plasmatiques d’EE et de
progestatifs, mais aussi de grandes variations interindividuelles
concernant les interactions avec les médicaments (18). Cela
justifie de tenir compte du ressenti des patientes et de leurs
antécédents personnels et familiaux pour adapter les explorations
visant à analyser en particulier le degré de développement
folliculaire sous CO. Cependant, la dernière analyse Cochrane(19)
et un travail de Miller et Hughes (20) ont montré l’absence de
différence entre l’administration classique ou en continu ou des
avantages pour cette dernière modalité, ce qui permet de la
conseiller sans arrière-pensées.
Conclusion
La gynécologie endocrinologique a fait la preuve de son
efficacité dans le domaine de la contraception féminine
probablement plus que dans n’importe quel autre domaine. Les
modulations de l’activité antigonadotrope ont permis d’obtenir le
maximum d’effets bénéfiques de la pilule contraceptive à la
condition d’adapter le type de pilule et les rythmes de leur prise
aux caractéristiques et aux besoins des femmes. La consultation en
est certes prolongée, mais les avantages qu’en tirent les patientes
méritent amplement ces efforts.
Références
1. Spona J, Elstein M, Feichtinger W et al. Contraception 1996 ;
54 : 71-7.
2. Killick SR, Bancroft K, Oelbaum S et al. Adv Contracept 1990 ; 6
: 33-40.
3. Hoogland HJ, Skouby SO. Contraception 1993 ; 47 : 583-90.
4. Van der Venge N, Bruinse HW, Coelingh Bennink E et al. In: van
der Venge N (ed). Seven lox dose oral contraceptives and their
influence on metabolic pathways and ovarian activity. University of
Utrecht 1987 ; 71-86.
5. Sulak PJ. Obstet Gynecol 1997 ; 89 : 179- 83.
6. Rible RD, Mishell DR. Gynecologie Foum 2008 ; 13 : 3-8.
7. Sullivan H, Furniss H, Spona J et al. Fertil Steril 1999 ; 72 :
115-20.
8. Foidart JM, Wuttke W, Bouw GM et al. Eur J Contracept Reprod
Health Care 2000 ; 5 : 124-34.
9. The Mircette Study Group. An openlabel, multicenter,
noncomparative safety and efficacy study of Mircette, a low-dose
estrogen-progestin oral contraceptive. Am J Obstet Gynecol 1998 ;
179 : S2-8.
10. Caruso S, Agnello C, Intelisano G et al. Contraception 2005 ;
72 : 19-23.
11. Bachmann G, Sulak PJ, Sampson- Landers C et al. Contraception
2004 ; 70 : 191-8.
12.Willis SA, Kuehl TJ, Spiekerman M et al. Contraception 2006 ; 74
: 100-3.
13. Yonkers KA, Brown C, Parlstein TB et al. Obstet Gynecol 2005 ;
106 : 492-501.
14. Freeman EW, Kroll R, Rapkin A et al. J Womens Health Gend Based
Med 2001; 10 : 561-9.
15. Klipping C, Duijkers I, Trummer D et al. Contraception 2008 ;
78 : 16-25.
16. Sillem M, Schneidereit R, Heithecker R et al. Eur J
Contraception Reprod Health Care 2003 ; 8 : 162-9 .
17. Steinaeur J, Autry AM. Obstet Gynecol Clin N Am 2007 ; 34 :
43-55 .
18.Wiegratz I, Kuhl H. Drugs2004 ; 64 : 2447- 62.
19. Edelman AB, Gallo MF, Jensen JT et al. Cochrane Database Syst
Rev 2005 ; (3) : CD004695.
20. Miller L, Hughes JP. Obstet Gynecol 2003 ; 101 : 653-61.
Copyright © Len medical, Gynecologie pratique, décembre 2009
 |
Vos réactions |
