Reconstitution hématopoïétique à partir d’une seule unité de sang placentaire dans les greffes double cordon : la piste des lymphocytes T cytotoxiques

L’utilisation de 2 unités de sang placentaire chez les patients atteints d’hémopathie maligne et ayant une indication d’allogreffe en l’absence de donneur « conventionnel » familial ou non apparenté a considérablement augmenté ces dernières années. L’espoir était d’améliorer la prise de greffe et la qualité de reconstitution hématopoïétique en augmentant la dose de cellules administrées, et d’offrir une possibilité de greffe à un nombre plus important de patients, notamment ceux pour lesquels une unité était insuffisante en termes de richesse cellulaire. De manière surprenante, il a été constaté que si les 2 unités contribuaient à restaurer l’hématopoïèse initiale, une seule subsistait à long terme. Aucun impact des doses cellulaires respectivement administrées (cellules nucléées ou cellules CD34+), du sexe, ou du degré d’incompatibilité HLA des unités choisies n’a pu expliquer la prédominance d’un des 2 greffons. L’idée que l’élimination d’un des 2 greffons pouvait relever de phénomènes immunologiques a alors émergé mais tester l’hypothèse in vivo n’était pas chose évidente. C’est ce qu’ont fait les auteurs de l’étude présentée ici en cherchant chez 14 receveurs de 2 unités de sang placentaire, des lymphocytes dirigés contre chacune de ces unités.

Les greffes étaient majoritairement à conditionnement myéloablatif (n=9), et les greffons pour la plupart non manipulés. Afin de disposer de cellules cibles, ils ont, le jour de la décongélation des greffons, isolé sur échantillon les lymphocytes B et généré des lignées cellulaires immortalisées par l’EBV. Entre J14 et J100 post greffe, les patients ont été prélevés à 5 reprises afin d’étudier le chimérisme et de tester la réactivité des lymphocytes T et des lymphocytes NK contre ces lignées EBV. Chez 10 des 14 patients, l’analyse du chimérisme au sein des lymphocytes T (CD3+), NK/NKT (CD56+) et des cellules myéloïdes (CD33+) du sang a montré la dominance d’une seule des 2 unités pendant le premier mois suivant la greffe. Il est intéressant de noter que les lymphocytes T CD4+ et CD8+ contenus dans les greffons étaient majoritairement de phénotype naïf, alors que rapidement après greffe, les lymphocytes CD8+ devenaient majoritairement de type effecteur ou mémoire, suggérant une rencontre antigénique précoce. Lorsque les lymphocytes T des patients chez qui l’hématopoïèse était issue d’une seule unité de sang placentaire ont été mis en présence des lignées immortalisées par l’EBV, une sécrétion importante d’interféron gamma a été constatée parmi les lymphocytes T CD8+ lorsque ceux-ci étaient en présence de la lignée EBV correspondant à l’unité de sang placentaire éliminée, mais pas lorsqu’ils était mis en présence de la lignée correspondant au cordon à l’origine de l’hématopoïèse. Aucune réactivité n’a été mise en évidence contre des lignées contrôles incompatibles au plan HLA avec les 2 unités greffées et ces résultats renforcent la spécificité de la réponse observée. En revanche, aucune réponse CD4+ ou NK n’a été retrouvée. A noter que chez 3 patients dont le chimérisme était mixte et l’hématopoïèse issue des 2 unités greffées, aucune réactivité T n’a été constatée, suggérant un état de tolérance des lymphocytes CD8+ vis-à-vis des cellules hématopoïétiques issues des 2 greffons. Enfin, chez un malade en non prise, une réactivité CD8+ contre les lignées EBV issues des 2 unités placentaires a été mise en évidence, la réponse CD8+ étant d’origine receveur.

Au total et pour la première fois, est donc mis en évidence une réponse greffon contre greffon qui est vraisemblablement à l’origine de la prédominance d’une seule unité de sang placentaire dans les doubles greffes. Les questions sont : pour le patient, y aurait-il un intérêt à ce que l’on tente de définir le meilleur des 2 greffons, c'est-à-dire celui à partir duquel l’on souhaiterait que l’hématopoïèse soit reconstituée avec le moins de complications possibles (par exemple, le moins HLA-incompatible) ? Si oui, Comment ? Des tests de type « réaction lymphocytaire mixte » avant greffe pourraient-ils être utiles  pour tenter de prédire l’unité dominante après greffe ?

Dr Delphine Rea

Référence
Gutman JA et coll. Single-unit dominance after double-unit umbilical cord blood transplantation coincides with a specific CD8+ T-cell response against the non engrafted unit. Blood; 2010. 115: 757-765.

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