Bertrand Tombal,
Clin. univ. St-Luc, UCL, Bruxelles
« Je dirigerai le régime des malades à leur
avantage, suivant mes forces et mon jugement, et je m’abstiendrai
de tout mal et de toute injustice.» (Hippocrate de Cos, 460-370
BC. traduction par Émile Littré - 1819-186). Cette maxime
d’Hippocrate est d’une étonnante actualité au moment où
l’interprétation à donner au taux de PSA dans l’approche
diagnostique et thérapeutique du cancer de la prostate fait débat.
Le risque de traitement excessif ne peut plus être négligé. De
nouveaux outils font leur apparition et contribuent à éviter cet
écueil. La communication médecin-patient, dans le cadre du colloque
singulier, est primordiale.
Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent en
Belgique, avec 9.151 cas diagnostiqués en 2005, et la troisième
cause de mortalité par cancer, avec 1.377 décès en 2005 (1). Le
toucher rectal et le dosage de l’antigène spécifique de la prostate
(PSA) sont les tests de référence pour en poser le diagnostic. Le
dosage du PSA est indiqué chez tous les patients présentant des
symptômes urologiques ou généraux évocateurs d’un cancer de la
prostate. La plupart des cancers localisés ne causent toutefois pas
de symptômes. Le PSA est principalement utilisé pour détecter ces
atteintes débutantes, à un stade où elles sont potentiellement
curables.
Le dépistage opportuniste et le dépistage de masse peuvent
avoir des effets pervers
L’utilisation intensive du PSA a induit une augmentation
importante du nombre de cancers prostatiques diagnostiqués et, en
parallèle, augmenté le nombre de traitements radicaux chirurgicaux
ou par radiothérapie. Plus d’un million de dosage du PSA sont
réalisés chaque année en Belgique dont une grande partie à la
consultation de médecine générale (1). Le PSA est souvent inclus
dans une biologie de routine chez des patients qui n’ont pas
toujours été informés des conséquences potentielles de ce dosage.
On parle de dépistage opportuniste pour décrire cette situation
largement pratiquée en Belgique. Le screening ou dépistage de masse
va plus loin encore et consiste en la réalisation systématique, sur
invitation expresse, d’un PSA, voire d’un PSA et d’un toucher
rectal, chez tous les hommes asymptomatiques âgés de plus de 50
ans. A l’exception de quelques initiatives régionales limitées
(Prostamobile en Province de Liège), il n’y a pas de campagne de
screening organisée en Belgique. Le KCE s’est insurgé
contre le dépistage opportuniste du cancer de la prostate dans son
rapport de 2006 (1). Le but du screening n’est en effet
pas de diagnostiquer plus de cancers mais bien de diminuer la
mortalité liée au cancer de la prostate. A la date de la
publication du rapport, il n’y avait pas de données confirmant
cette hypothèse. Par contre, le KCE pointait déjà le risque de
surdiagnostic, défini comme la mise en évidence de lésions
indolentes, et le spectre du surtraitement responsable d’effet
secondaires inopportuns, d’anxiété inutile, et d’un excédent de
dépense.
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Figure 1.
Le score de Gleason est capital pour
l’identification des cancers de faible risque.
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Nous citerons simplement la conclusion du communiqué de presse
disponible en ligne: « Le dépistage organisé et la promotion de
l’utilisation du PSA pour les hommes en bonne santé et sans risques
particuliers peut faire plus de tort que de bien et entraîne un
gaspillage des moyens » (2).
Où en est-on fin 2009 ?
L’European Randomized Study of Screening for Prostate
Cancer (ERSPC) a été initiée au début des années nonante pour
tester l’hypothèse selon laquelle le screening par PSA
réduit la mortalité par cancer de la prostate de 25%. Au total,
182.160 hommes âgés de 50-75 ans ont été identifiés sur base de
registres nationaux dans 7 pays européens. Le groupe principal
était constitué de 162387 hommes âgés de 55 à 69 ans (3). Les
patients ont été randomisés dans deux groupes, l’un bénéficiant
d’un dosage du PSA et d’un toucher rectal en moyenne tous les 4
ans, l’autre ne bénéficiant pas de ce dépistage. L’incidence
cumulative du cancer de la prostate est de 8,2% dans le groupe
dépistage et de 4,8% dans le groupe contrôle. Au cours du suivi
médian de 9 ans chez les patients âgés de 55 à 69 ans, 214 décès
par cancer de prostate ont été recensés dans le groupe dépistage,
contre 326 dans le groupe contrôle. Donc, on peut conclure à une
réduction du risque de décès par cancer de 20% chez les patients
qui ont bénéficié du screening. Prenant en compte les
patients qui ne se sont pas présentés au dépistage et la
contamination du groupe contrôle par des patients qui ont bénéficié
d’un dépistage, les investigateurs en arrivent à une réduction du
risque de décès par cancer de 31% (4).
Les résultats de l’ERS PC
tendent à confirmer l’impact positif
du dépistage systématique sur la mortalité par cancer de la
prostate.
Ils ne permettent toutefois pas de recommander le dépistage
systématique.
Au contraire, ils encouragent à la prudence.
Controverse
Une étude américaine a été conduite en parallèle avec l’étude
PLCO ou Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Screening
Trial. Les analyses préliminaires de cette étude, publiées
dans la même issue du New England Journal of Medicine
n’ont pas démontré de diminution significative du nombre de décès à
7 ans. Ces résultats divergents peuvent être expliqués, en partie
au moins, par plusieurs facteurs: une valeur seuil de PSA pour les
biopsie différente (4ng/ml pour l’étude PLCO vs. 3ng/ml pour
l’étude ERSPC), un suivi plus court (7 ans) et une contamination
par des patients ayant bénéficié d’au moins un dosage du PSA au
départ de l’étude. Les débats qui ont suivi la publication de ces
études n’ont pas permis de trancher de manière définitive en faveur
ou en défaveur du screening (5). L’analyse initiale en
effet a démontré que la réduction du risque absolu est de 0,71
décès par 1.000 hommes, soit qu’il est nécessaire de dépister 1.410
hommes pour prévenir un décès. Ce Number Needed to Screen
(NN S) est en ligne avec les chiffres d’ordinaire avancés pour le
cancer du sein (NN S de la mammographie ± 1200). Le principal sujet
de discussion a trait au nombre de patients à traiter pour obtenir
cette réduction de mortalité, en l’occurrence 48 patients dans
l’étude ERSPC.
Conséquences inattendues de la migration du stade
Plusieurs études partielles sur des patients de l’ERSPC ont
démontré deux phénomènes: celui de la migration du stade et celui
de l’excès de traitement. L’étude des caractéristiques cliniques
des cancers détectés confirme en effet une augmentation du nombre
de tumeurs non palpables (stade T1c) ou localisées (stade T2) bien
différenciées. Postma et al. ont étudié les données cliniques de
2.060 cancers détectés dans le bras hollandais de l’ERSCP (6). Ils
ont observé une augmentation de la proportion de stades T1a de
25,2% dans le groupe contrôle à 42,9% dans le groupe
screening et, en parallèle, une diminution de la
proportion de cancers de score Gleason ≥ 7 de 40% dans le groupe
contrôle à 30,1% dans le groupe screening. Cette migration
du stade, qui pourrait a priori apparaître comme un bénéfice, se
traduit également par la mise en évidence de tumeurs extrêmement
débutantes que l’on considère aujourd’hui comme indolentes. Sur
base des données actuelles, ces tumeurs sont en effet peu
susceptibles d’avoir un impact sur la survie et sur la qualité de
vie des patients. Notre connaissance de l’évolution naturelle des
cancers prostatiques, en particulier débutants, a évolué. Dans sa
dernière publication, Albertsen démontre que le risque de décès par
cancer de la prostate chez un homme âgé de 66 à 69 ans atteint d’un
cancer localisé, de score 6 selon Gleason, est quasiment nul (7).
Malheureusement, malgré les campagnes de sensibilisation à la
surveillance active, force est de constater que la majorité des
hommes chez lesquels un cancer indolent est diagnostiqué vont avoir
un traitement agressif généralement associé à des effets
secondaires et à une altération de la qualité de vie. L’excès de
traitement est donc bien la préoccupation majeure. Roemeling et al.
ont revu les caractéristiques biologiques et anatomopathologiques
de 1.014 cancers de prostate diagnostiqués dans la branche de
Rotterdam de l’ERSPC (8). Ils concluent que 29% de ces cancers sont
indolents, sur base du PSA et des résultats de la biopsie, et
auraient pu, dès lors, faire l’objet d’une surveillance active.
Force est toutefois de constater que seuls 22% des patients
bénéficieront de cette option alors que 36% seront traités
immédiatement par chirurgie et 31% par radiothérapie interstitielle
ou externe. Miller et al. ont revu les données de 71.602 patients
américains traités pour un cancer localisé de la prostate entre
2000 et 2002 (9). Ils ont identifié 24.405 cancers de faible risque
soit des cancers de score de Gleason 2-4 chez des patients âgés de
55 à 75 ans ou de score de Gleason 5-7 chez des patients âgés de
plus de 70 ans. Alors qu’une surveillance active pouvait être
recommandée chez ces patients, Miller constate que 55% ont reçu un
traitement radical consistant, dans 81% des cas, en une
radiothérapie. Ils estiment sur base de ces chiffres que le taux de
traitement excessif est de 10% pour la prostatectomie et de 45%
pour la radiothérapie.
De nouveaux outils
apparaissent qui visent à réduire le nombre de biopsies
sans altérer la détection des cancers agressifs: le PCA3 et le
proPSA.
Que faire pour améliorer la situation ?
Dans l’étude ERSPC, la valeur prédictive positive des biopsies
dans le bras «screening» est de 24,1%. Ce qui veut dire
que quatre biopsies ont été nécessaires pour diagnostiquer un
cancer (3). Un des défis actuels est de parvenir à augmenter cette
valeur prédictive positive, c’est-à-dire de réduire le nombre de
biopsies sans altérer la détection des cancers agressifs. Plusieurs
nouveaux marqueurs sont déjà disponibles à cette fin. Le test
Progensa PCA3 est un test de détection de cellules cancéreuses dans
des urines fraîchement collectées après toucher rectal. Il détecte
par biologie moléculaire le gène PCA3DD3, qui est surexprimé dans
les cellules cancéreuses: son expression est en moyenne 66 fois
plus élevée que celle qui est observée au sein de cellules
normales. En 2007, Marks et al. ont étudié la valeur du test PCA3
chez 223 hommes avec un PSA > 2,5ng/ml qui avaient bénéficié
d’une première biopsie négative. L’aire sous la courbe (AUC ) ROC
pour le PCA3 était de 0,68, soit nettement supérieure à celle du
PSA, qui était de 0,52 (10). Pour rappel, une valeur de 0,50
correspond à un test assez peu performant alors qu’une valeur de
1,00 équivaut à un test parfait (100% de sensibilité et
spécificité). La corrélation entre la probabilité de biopsie
positive et la valeur de PCA3 a été étudiée a sein d’un groupe de
570 patients parmi lesquels 34% avaient une biopsie positive (11).
Pour les patients dont le score PCA3 était inférieur à 5, la
probabilité de biopsie positive était de 14% alors qu’il était de
69% pour un score PCA3 supérieur à 100. Cette étude a par ailleurs
démontré que le score de PCA3 est indépendant du volume de la
prostate, alors que le PSA augmente avec celui-ci. Finalement,
Haese et al. ont comparé le score PCA3 au pourcentage de PSA libre
(%fPSA) chez 381 patients avec une ou plusieurs biopsies négatives
(11). L’AUC de la courbe ROC était de 0,698 pour le PCA3 et de
0,572 pour le% de PSA libre. En parallèle, de nouveaux précurseurs
du PSA ont été identifiés. Le plus intéressant d’entre eux semble
être le -[2]proPSA. Le PSA est en effet sécrété sous la forme d’une
pro-protéine qui doit être dégradée. Cette dégradation de la queue
protéique du proPSA est altérée en cas de cancer de sorte que
certaines formes de clivage imparfait, comme le -[2]proPSA peuvent
être détectées dans le sang (12). Sokoll et al. ont étudié la
valeur du -[2]proPSA chez 123 hommes à l’occasion d’une première
biopsie de la prostate. C’est l’AUC du -[2]proPSA qui était la plus
élevée dans cette étude (0,69) suivie par l’AUC du PSA libre.
La surveillance active
n’hypothèque pas le pronostic des tumeurs indolentes.
Traiter d’emblée ou surveiller activement ?
Le défi le plus important demeure la réduction du nombre de
traitements radicaux réalisés pour des tumeurs indolentes. Bien que
les définitions varient selon les auteurs, ces tumeurs sont
identifiées sur base du PSA (< 10- 15ng/ml), du nombre de
biopsies positives (1 à 2 sur minimum 10 prélèvements), du degré
d’envahissement des prélèvement (max 30%) et du score de Gleason
(< 7) (13). Aujourd’hui, on peut affirmer que ces tumeurs ne
nécessitent pas un traitement immédiat et que proposer au patient
une surveillance initiale du PSA et une seconde série de biopsies à
1 ou 2 ans ne constitue en aucun cas une perte de chance (14). Une
étude récente de Dall’Era sur 321 hommes âgés de 63 ans atteints
d’un cancer indolent a révélé un taux de progression sur la biopsie
de contrôle de 38% après 3 ans de suivi (15). Pour renforcer son
diagnostic, le clinicien peut s’aider d’autres techniques, comme
l’imagerie prostatique ou les biomarqueurs. La valeur prédictive de
l’IRM prostatique a été étudiée abondamment. L’IRM peut être
simplement réalisée avec une antenne endorectale ou «améliorée» par
des techniques de diffusion, de perfusion ou de spectrométrie 16.
Elle améliore la détection des lésions extracapsulaires et de
l’envahissements des vésicules séminales (17). L’identification de
tumeurs de petit volume et la discrimination faible grade/grade
élevé n’est malheureusement pas encore parfaite de sorte que l’IRM
n’est pas, à ce stade, considérée comme l’examen de référence pour
distinguer une lésion indolente d’une lésion agressive (18). Enfin,
le Test Progensa PCA3 peut aussi être utilisé pour guider
l’identification des cancers indolents. Nakanishi et al. ont
collecté les urines de 96 patients avant prostatectomie (19) . La
valeur de PCA3 était statistiquement corrélée avec le volume
tumoral (p < 0,008) et le score de Gleason (< 7 vs. ≥ 7; p
< 0,005). Elle était statistiquement différente pour les cancers
de faible volume (< 0,5cc) et Gleason bas (< 7) et pour les
cancers de haut volume/h aut Gleason (≥ 0,5cc; ≥ Gleason 7; p <
0,007).
Mettre l’accent sur la communication
Confronté au diagnostic de cancer, le patient n’est pas à même
de faire la différence entre un cancer «indolent» et une maladie
agressive qui menace son intégrité. Chaque malade doit pouvoir
bénéficier d’une évaluation objective de l’agressivité de sa
maladie et de la nécessité d’un traitement immédiat. Il faut
apprendre à dissocier dans la discussion la nécessité de traiter et
le choix d’un traitement. Finalement, cela demande au médecin de
renoncer à la tentation d’appliquer un traitement en lequel souvent
il croit fermement (20). En matière de cancer de la prostate, le
serment d’Hippocrate est plus que jamais d’actualité: «
Je dirigerai le régime des malades à leur avantage, suivant mes
forces et mon jugement, et je m’abstiendrai de tout mal et de toute
injustice ».
Que dire aux patients ?
Sur base de ces nouvelles observations, on peut essayer de
formuler quelques recommandations.
• Le dosage du PSA chez des patients asymptomatiques et non
informés de l’impact potentiel de ce test n’est pas recommandé. Il
faut proscrire l’habitude de «cocher» le PSA dans les mises au
point.
• Il est conseillé d’informer les patients des risques liés au
cancer de la prostate et de l’existence d’une stratégie de
diagnostic précoce susceptible de diminuer de 20% la mortalité liée
à ce cancer. Cette stratégie repose sur le dosage du PSA et la
réalisation d’un toucher rectal.
• Il convient d’informer les patients du risque associé de
mettre en évidence des lésions cancéreuses débutantes, dites
«indolentes» parce que l’état actuel des connaissances indique
qu’elles ne représentent aucunement une menace pour l’individu.
• Lorsqu’une lésion cancéreuse est détectée, les patients sont
en droit d’exiger une information critique complète quant à
l’agressivité réelle de la maladie, ses risques de progression et
les risques liés aux différentes thérapeutiques.
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Copyright © RMN, Andrologic, 2009
