Anémie dans le cancer : place de l’érythropoïétine

L.PLAWNY, Mario DICATO,

Hématologie, Cancérologie, Centre Hospitalier de Luxembourg

 

L’anémie est une complication fréquente chez le patient cancéreux. Récemment, des doutes quant à l’innocuité de l’administration de l’érythropoïétine chez le patient cancéreux sont apparus. Dans cet article, nous passons en revue les doutes quant à l’emploi de l’EPO en termes de mortalité, de progression tumorale et de maladie thrombo-embolique.

Introduction

L’anémie est un phénomène récurrent chez les patients atteints
de cancer. A l’heure actuelle, il est communément reconnu qu’elle exerce une influence négative sur la qualité de vie, notamment par le biais de fatigue, de dépression et de diminution des facultés cognitives. Elle peut cependant également représenter un facteur de mauvais pronostic (1). Le développement des agents stimulant l’érythropoïèse est censé améliorer les symptomes liés à l’anémie en permettant de réduire le nombre de transfusions, dont les effets secondaires tant sur le plan infectieux que sur le plan métabolique ne font actuellement plus aucun doute. Actuellement, quatre produits sont disponibles: l’époétine alpha, l’époétine béta, l’époétine zêta et la darbépoétine alpha. Prochainement, un certain nombre de biosimilaires seront également disponibles (2). Cependant, depuis quelques temps, des questions sont apparues en ce qui concerne l’innocuité de l’érythropoïétine (EPO) chez le patient cancéreux, tant en termes de progression des tumeurs qu’en termes de risque thromboembolique et de mortalité globale.

Mortalité globale

En 2001, Littlewood indique une tendance à l’amélioration de la survie dans un sous-groupe de patientes présentant un cancer du sein traitées par EPO (3). Ce résultat va être à l’origine de la mise en route de l’étude BEST englobant 943 patientes souffrant de cancer du sein, chez lesquelles un taux d’hémoglobine (Hb) de plus de 12g/dl est maintenu soit par un traitement transfusionnel, soit par le biais d’une EPO de synthèse. L’étude BEST déçoit les espoirs éveillés par l’étude de Littlewood : en effet, elle a été interrompue prématurément étant donné un excès de mortalité dans le groupe traité par érythropoïétine (mortalité de 23,9%/an chez les patientes contrôle, 30,6% chez les patientes recevant de l’EPO). Parallèlement, on observe une augmentation de l’incidence de maladies thrombo-emboliques (MTE) chez les patientes traitées par un agent stimulant l’érythropoïèse. L’excès de décès dans le groupe investigationnel est essentiellement lié à une progression de la maladie (4). D’autres études réalisées chez des patients présentant un cancer de la sphère ORL (5) et du poumon (6) ont également indiqué un excès de mortalité lié à l’utilisation de l’érythropoïétine en traitement de l’anémie. Il faut toutefois noter que l’Hb cible de ces études se trouve à plus de 12g/dl, ce qui ne correspond pas aux indications données par les firmes en ce qui concerne l’arrêt du traitement (Tableau 1).

 

Tableau 1:
Principales études concernant l’utilisation des EPO dans l’anémie chez les patients cancéreux.
L’administration de l’EPO se trouve en dehors des indications (pas de limite d’Hb, contexte palliatif hors
chimiothérapie). Le risque d’évènements secondaires est en défaveur de l’EPO pour toutes ces études.
(Adapté de Gascón 2008 [2]).


L’étude BRAVE publiée en 2008 semble démentir les craintes quant à la survie des patientes traitées par EPO dans le cancer du sein. En effet, à 18 mois, le HR (Hazard Ratio) est évalué à 1,07 (7). Cependant, il semble que, dans les premières semaines de traitement, les patientes ne bénéficiant pas d’un traitement par EPO présentent un léger avantage en termes de survie globale et de survie sans progression (8). Une méta-analyse récente portant sur 9 études pour lesquelles l’Hb cible se trouve en deçà de 12g/ dl révèle un HR de 1,00 (IC 95%: 0,75-1,32). Il en ressort que l’utilisation d’epoétine alpha semble ne pas influencer la mortalité si elle est utilisée conformément aux recommandations (9). Une seconde méta-analyse portant sur 17 études et 3.788 patients recevant soit de l’EPO soit un placebo a été exposée à l’ASH 2008. Dans celle-ci, le risque relatif de surmortalité pour une Hb cible inférieure à 11g/dl est de 0,95 (IC 95%: 0,88-1,03) (10).

Maladie thrombo-embolique

Le problème des thromboses veineuses profondes sous EPO a été assez clairement mis en évidence dans l’étude BEST (3). L’étude BRAVE montre elle aussi un risque de MTE supérieur chez les patients sous EPO, sans toutefois noter d’augmentation des MTE de grade III-IV (7). A la lecture de différentes études, l’AHRQ (Agency for healthcare research and quality) a pu mettre en évidence une augmentation du risque relatif de MTE en fonction du seuil d’Hb cible. Le risque relatif est considérablement augmenté pour une Hb cible supérieure à 12g/dl (Tableau 2) (11).

 

Tableau 2 :
Risque d’apparition de maladie thrombo-embolique en fonction de l’hémoglobine
cible (source http://effectivehealthcare.ahrq.gov).


Dans les études dont le seuil d’arrêt de l’érythropoïétine est inférieur à 12g/dl d’hémoglobine, le risque relatif d’apparition de maladies thromboemboliques semble variable. Le RR d’incidence de MTE est de 1,67 (IC 95%: 0,135-2,05). Ce risque diminue à 1,42 (IC 95%: 1,13-1,93) dans les études menées avec l’époétine alpha. L’augmentation du risque de MTE ne semble pas aller de pair avec une augmentation de la dose d’EPO utilisée (9). Il faut toutefois signaler qu’une seule étude réalisée en 2002 recherchait de manière systématique des thromboses veineuses profondes par écho-Doppler. Dans cette étude, la différence est non significative mais montre tout de même une tendance en défaveur de l’utilisation d’EPO (5% vs 3%) (12). Pour les autres études, le risque thrombotique est évalué de manière clinique en tant qu’effet secondaire de l’EPO.

Progression tumorale

La crainte concernant la progression tumorale sous EPO est matière à discussion. En effet, un argument en défaveur de l’EPO est que les cellules cancéreuses semblent développer à leur surface un excès de récepteurs à l’érythropoïétine dans des conditions d’hypoxie. Il ressort cependant actuellement que cette découverte est sujette à caution. En effet, l’anticorps anti EPO-R utilisé actuellement n’est que peu spécifique et reconnaît également HSP-70, une protéine chaperon exprimée en cas d’hypoxie. Jusqu’à présent, les données in vitro restent controversées (13, 14). Certaines données cliniques semblent actuellement aller en défaveur de l’utilisation de l’érythropoïétine, en tout cas pour des doses cibles d’hémoglobine supérieures à 12g/dl. En effet, l’étude ENHANCE met en évidence une diminution du taux de réponse et une augmentation de la progression des tumeurs chez les patients présentant une néoplasie ORL précédemment traitée par radiothérapie et dont l’anémie est traitée par EPO (5).

Etude Cochrane

Une étude Cochrane reprenant plus de 9.000 patients issus des différentes études concernant l’anémie chez le patient cancéreux a récemment été publiée. Beaucoup d’espoirs étaient placés dans les résultats qui en émaneraient. Si les résultats de cette étude confirment bien que l’usage d’EPO permet de diminuer le nombre de transfusions chez les patients traités pour une néoplasie, ils confirment également l’impact positif sur la qualité de vie des patients. A ce point cependant, il faut noter que l’analyse des données est rendue quelque peu ardue par les divergences dans l’évaluation de la qualité de vie. L’impact néfaste des EPO en ce qui concerne l’incidence des maladies thrombo-emboliques est également confirmé par cette étude. Le NNH (number needed to harm ou nombre de patients qu’il faut traiter pour que l’effet secondaire apparaisse) est largement dépendant du risque thrombotique de base dans la population. En ce qui concerne la progression de tumeur et l’impact sur la survie, l’étude Cochrane ne permet pas de dégager d’augmentation ou de diminution notable du risque relatif chez les patients traités par EPO. Cependant, il faut noter que plusieurs études majeures dont le résultat est négatif ont été exclues de l’analyse pour des raisons méthodologiques (15).

Que peut faire le clinicien ?

A l’heure actuelle, au vu des nombreuses données contradictoires exposées dans la littérature, le clinicien doit se référer aux recommandations éditées par les différentes sociétés scientifiques. Le tableau 3 permet de les comparer.

 

Tableau 3 :
Tableau comparatif des différentes guidelines concernant l’utilisation de l’érythropoïétine dans l’anémie chez le patient cancéreux. Les facteurs de risque d’anémie sont essentiellement: une transfusion dans les 6 derniers mois, le pouvoir myélosuppresseur de la chimiothérapie, un antécédent de radiothérapie, le taux d’hémoglobine de base et les comorbidités vasculaires.


En premier lieu, les autres causes d’anémie (hémolyse, hémorragie, infection, carence martiale ou vitaminique) doivent être reconnues et traitées avant de considérer la mise en route d’un traitement par transfusion ou par EPO de synthèse (16-18). De la comparaison des différentes recommandations, il ressort essentiellement que les EPO sont déconseillées en traitement de l’anémie liée au cancer chez les patients non traités par chimiothérapie. Chez les patients traités par chimiothérapie, les guidelines les plus récentes auraient tendance à encourager la transfusion en traitement de l’anémie si le contexte est curatif. Dans un contexte palliatif, le choix entre érythropoïétine et transfusion reste à la discrétion du clinicien, après avoir pesé la balance risques/ bénéfices d’un traitement par érythropoïétine, surtout en termes de mortalité et de risque de maladie thrombo-embolique (16-18). D’autre part, le type de néoplasie semble avoir son importance dans le choix ou non d’utiliser une EPO de synthèse: en effet, les résultats des études BEST et ENHANCE sont pris en compte par l’EMEA et par l’ESMO qui déconseillent l’usage d’EPO dans le contexte d’une néoplasie mammaire ou ORL (16-18). L’indication ne fait cependant aucun doute dans le contexte du syndrome myélodysplasique à bas risque chez les patients dont les taux sériques d’EPO sont bas et nécessitant la transfusion de plus de deux unités de globules rouges par mois. Dans les autres maladies hématologiques malignes, les données de la littérature sont pour le moment encore trop conflictuelles pour pouvoir poser l’indication d’un traitement par EPO en dehors d’un protocole d’étude (16-18). L’impact des guidelines et des mises en garde concernant la sécurité des EPO dans le traitement de l’anémie a mené plusieurs centres des Etats-Unis à réviser les critères d’initiation du traitement par agents stimulateurs de l’érythropoïèse. La conséquence a été essentiellement une réduction du seuil d’initiation du traitement (19-21). Une seule étude montre une augmentation des transfusions depuis ce changement de mentalité (18,3% des patients transfusés avant l’édition de limitations dans l’usage des EPO, 32,8% après l’édition de celles-ci [p = 0,01]) (21). Cependant, aucune de ces études n’analyse l’impact du changement dans les habitudes de prescription de l’EPO sur la qualité de vie.

Conclusion

Les recommandations actuelles tendent plutôt à restreindre l’utilisation de l’EPO dans le traitement de l’anémie chez les patients cancéreux. Cependant, il faut rappeler que la plupart des arguments allant à l’encontre de l’utilisation de l’érythropoïétine sont basés sur des études où la cible est une Hb supérieure à 12g/dl et qui se trouvent donc en dehors des recommandations actuelles (4-6). Il ne faut pas non plus perdre de vue que l’érythropoïétine a prouvé sa capacité à améliorer la qualité de vie de patients cancéreux souffrant d’anémie (3, 22, 23). Cette considération devient importante dans le contexte palliatif. Beaucoup d’espoirs avaient été fondés dans l’étude Cochrane réalisée en 2008. Cependant, cette étude est relativement frustrante pour le clinicien. En effet, si elle permet de dégager les effets bénéfiques du traitement par EPO, elle ne donne pas de réponse claire et définitive à la question cruciale de la survie et de la progression tumorale chez le patient sous érythropoïétine. A l’heure actuelle, il convient de considérer l’EPO comme un médicament supportif, dont l’utilisation n’améliorera pas la survie du patient.

Références

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3. Littlewood TJ, Baretta E, Nortier JWR, Vercammen E, Rapoport B. Effects of erythropoietin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: Results of a randomised, doubleblind, placebo controlled trial. J Clin Oncol 2001;19:2865-74.
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