Si l’on saisit Mediator dans le moteur de recherche Google
actualités, on obtient instantanément 5 670 résultats pour les
dernières 24 heures (en moins d’un dixième de seconde !).
L’information des professionnels de santé sur le benfluorex
est-elle pour autant complète et suffisante ? Rien n’est moins sûr.
Le plus souvent elle se limite à ce que les médias grand public en
ont dit ou écrit depuis quelques mois et qui porte plus sur les
carences supposées ou réelles du contrôle de l’administration
sur la commercialisation des médicaments, sur les failles de notre
système de pharmacovigilance et sur la communication du laboratoire
que sur la nature et la fréquence réelle des effets secondaires
valvulaires du produit.
D’où sort le chiffre de 500 morts ?
Dans ce domaine l’étude la plus souvent citée est le rapport de
la Cnam remis à l’Afssaps en septembre 2010 (2). Celui-ci était
basé sur l’étude d’une cohorte de 303 000 patients ayant été
exposés au benfluorex de 2006 à 2009 réunie à partir des données de
remboursement de l’Assurance Maladie. Malgré l’absence de groupe
témoin et les incertitudes inhérentes à la méthodologie retenue, le
rapport avait conclu, à la suite de diverses extrapolations, que,
sur la période de commercialisation du produit (1979-2009),
celui-ci aurait pu être responsable de 500 morts par valvulopathie.
De fait les données brutes observées entre 2006 et 2009 chez les
303 000 patients exposés font état de 556 hospitalisations pour
valvulopathie par régurgitation et de 55 décès liés à cette
pathologie en 55 mois.
A tort ou à raison, ce travail n’a pas convaincu tous les
praticiens. Notamment car l’absence de groupe contrôle laisse
planer une incertitude sur le pourcentage de valvulopathies
attribuables au benfluorex dans cette population âgée (moyenne 52,8
ans), diabétique et souvent obèse. Certains estiment en particulier
que si ce chiffre de 500 morts en 30 ans était exact, il faudrait
inférer bien plus de 10 000 cas de valvulopathies (compte tenu d’un
taux de mortalité inférieur à 5 % si l’on tient compte des formes
non chirurgicales). Or, aux yeux de beaucoup, il semble peu
concevable qu’un tel nombre d’observations (qui modifierait
l’épidémiologie connue de ces affections) ait pu passer inaperçu
dans les services de cardiologie ou de chirurgie cardiaque durant 3
décennies.
Des comparaisons plus démonstratives
La première étude épidémiologique de la Cnam transmise
précédemment à l’Afssaps et qui a donné lieu à une publication
scientifique il y a quelques jours (3) emporte plus la conviction.
Elle a comparé, parmi 1 048 173 diabétiques traités en 2006, les 43
044 qui avaient été exposés au benfluorex à tous les autres. Entre
2007 et 2008, le risque relatif brut d’hospitalisation pour
insuffisance valvulaire est apparu multiplié par 2,9 chez les
patients exposés par rapport aux témoins diabétiques (intervalle de
confiance à 95 % [IC95] entre 2,2 et 3,7) tandis que le risque
après ajustement par le sexe, l’âge et les antécédents
cardiovasculaires était estimé à 3,1 (IC95 entre 2,4 et 4). Le
risque ajusté de remplacement valvulaire cardiaque apparaissait
quant à lui multiplié par 3,9 après exposition au benfluorex (IC95
entre 2,6 et 6,1). Ces risques évalués obtenus dans le cadre d’une
étude observationnelle très large (mais soumise aux biais inhérents
à de tels travaux) sont un peu supérieurs à ceux que l’on peut
inférer de l’étude REGULATE conduite par le laboratoire qui est, à
notre connaissance, le seul travail randomisé sur le sujet. Dans
REGULATE, après 0,9 an de traitement, une anomalie valvulaire a été
constatée à l’échographie dans 80 cas sur 309 dans le groupe
benfluorex contre 30 sur 302 dans le groupe contrôle.
Une étude de 40 cas
Aujourd’hui nous souhaitons compléter (provisoirement) le
dossier scientifique sur le Mediator avec les résultats qui
viennent d’être publiés d’une étude observationnelle conduite par
une équipe multicentrique française (1).
Ce travail a inclus 40 cas de valvulopathies modérées à graves
chez des patients ayant été exposés au benfluorex durant au moins 3
mois. Le recueil des données a été basé principalement sur une
enquête postale auprès des services de cardiologie et de chirurgie
cardiaque des CHU français et des cliniques de grande taille. Il
faut noter que 19 patients déjà inclus dans des études
rétrospectives précédentes sur ce sujet ont été également pris en
compte dans ce travail dont le recrutement est donc partiellement
biaisé. Ont été exclus de l’étude les malades dont la valvulopathie
répondait de façon certaine ou possible à une autre étiologie
(prolapsus valvulaire, endocardite, affection rhumatismale,
cardiopathie congénitale, etc…) et ceux pour qui un doute existait
sur la responsabilité possible de la dexfenfluramine. Huit centres
seulement ont transmis des cas et cette étude ne peut donc bien sûr
prétendre à l’exhaustivité. Si l’on ne peut par conséquent en tirer
des conclusions sur l’importance du risque, ce travail a l’immense
mérite de nous présenter la plus importante cohorte de patients
suspects de valvulopathie au benfluorex actuellement disponible ce
qui devrait nous aider dans l’identification des
cas.
Des patients diabétiques dans seulement un cas sur deux
Cliniquement, on note une nette prédominance féminine (35/40) et
une forte proportion d’obésité (IMC moyen : 30). Des facteurs de
risque vasculaire étaient très souvent retrouvés (tabagisme : 47,5
% ; hypertension : 45 % ; hypercholestérolémie : 47,5 %...). Il
faut signaler que la fréquence du diabète, que l’on aurait attendue
proche de 100 % compte tenu des indications du produit, n’était que
de 47,5 % ce qui laisse supposer des nombreuses prescriptions hors
AMM. Vingt-cinq patients étaient en classe I et II de la NYHA
tandis que 15 étaient en classe III ou IV.
La durée moyenne de traitement par le benfluorex était de 72
mois et la dose cumulative moyenne de 910 grammes sans que l’on
puisse mettre en évidence d’effet dose, c'est-à-dire de corrélation
entre la gravité des régurgitations et la posologie quotidienne et
totale ou la durée du traitement. Il faut noter ici que certains
des patients avaient été exposés (mais avant l’apparition de signes
échographiques de valvulopathie) à des produits réputés pour
pouvoir induire des lésions valvulaires comme la fenfluramine ou la
dexfenfluramine ou à des inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine.
Des atteintes très souvent pluri-valvulaires
Pour tous ces malades on disposait d’une échocardiographie
réalisée par des praticiens expérimentés. L’insuffisance mitrale a
été la pathologie la plus fréquente (39/40), suivie de
l’insuffisance aortique (35/40), d’une insuffisance tricuspidienne,
le plus souvent fonctionnelle (11/40). L’aspect le plus fréquemment
constaté au niveau mitral était un épaississement des feuillets
avec rétraction et réduction de leur mobilité prédominant sur la
cuspide postérieure. Au niveau aortique on notait également un
épaississement et une rétractation des valvules aboutissant à
une régurgitation centrale. Fait très important en faveur de
l’imputabilité du médicament, les atteintes monovalvulaires étaient
relativement rares (9/40) tandis que les lésions plurivalvulaires
prédominaient (bivalvulaires dans 21 cas sur 40 et tri valvulaires
dans 10 observations sur 40). Malheureusement, on ne disposait que
dans 3 cas seulement d’une échocardiographie normale avant
l’apparition des signes de maladie valvulaire.
15 malades opérés et 2 morts
Sur ces 40 patients, 15 ont dû bénéficier d’une intervention
chirurgicale (dans 14 cas sur 15 il s’agissait d’un remplacement
valvulaire). Deux de ces malades sont décédés de leur pathologie
cardiaque. Dans le cadre de ce travail, les auteurs ne disposaient
de données anatomopathologiques que dans 5 observations seulement.
Sur le plan macroscopique, on notait des valvules brillantes et
blanchâtres avec un épaississement et un raccourcissement de
l’appareil sous valvulaire sans anomalies évocatrices d’une
atteinte rhumatismale. Histologiquement on retrouvait des dépôts
extracellulaires de glycoaminoglycanes et de collagène avec une
prolifération de myofibroblastes et de cellules musculaires lisses,
peu de calcifications et pas d’inflammation notable. Ces lésions
microscopiques étaient du même type que celles qui ont été décrites
après exposition à des anorexigènes, à des dérivés de l’ergot de
seigle ou à du pergolide. Cette similitude pourrait être en faveur
de l’intervention de la sérotonine dans la pathogénie de ces
lésions, soit de façon directe soit plus vraisemblablement par
l’intermédiaire de la stimulation de récepteurs (5HTB2) de la
sérotonine sur les valves.
Un important programme de travail
Au-delà des aspects administratifs et judiciaires de ce dossier
qui sont très loin d’être clos (évoqués parallèlement sur Jim), il
reste scientifiquement beaucoup à faire.
Au plan épidémiologique, nous aurions besoin d’établir plus
précisément le risque attribuable au médicament grâce à de
nouvelles études cas témoins ou en affinant les résultats des
travaux de Weill et coll. notamment en constituant un groupe
contrôle de patients appariés par l’âge, le sexe et les pathologies
associées, dans le cadre de l’étude de la Cnam de septembre
2010.
Au plan clinique, il serait indispensable de pouvoir identifier
aujourd’hui les malades suspects de valvulopathie au benfluorex
afin de les suivre (de façon prospective cette fois) et de
déterminer en particulier si l’arrêt du médicament peut entraîner
une régression des lésions comme cela a pu être constaté avec
d’autres médicaments.
Dr Céline Dupin
1) Le Ven F et coll. : Valvular heart disease associated with benfluorex therapy: results from the French multicentre registry. Eur J Echocardiogr 2010; publication avancée en ligne le 30 décembre (doi:10.1093/ejechocard/jeq172).
2) Weill A et coll. : Benfluorex, valvulopathies cardiaques et décès. Rapport à l’Afssaps du 28 9 2010.
3) Weill A et coll. : Benfluorex and valvular heart disease : a cohort study of a million people with diabetes mellitus. Phamacoepidemiol Drug Saf. 2010; 19: 1256-62.
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Vos réactions |
Se distancier des réactions passionnelle
Le 17 janvier 2011
Excellente et pertinente analyse ! C'est nettement plus scientifique et objectif que ce que l'on peut lire actuellement sur le même sujet. Il est bon de voir des journalistes médicaux professionnels remettre la pendule à l'heure et aborder ce douloureux problème du benfluorex en se distanciant des réactions passionnelles. Il faut avant tout essayer de comprendre. Merci Dr. Dupin.
Dr. Maurice Mehl
Les certitudes sont admirables, seul le doute permet le progrès
Le 17 janvier 2011
Bel article Madame Dupin ! Merci !
Quelques informations. Mediator, dans un banal Dictionnaire pratique, et je prends, ici, le premier que j’ai sous la main : VADEMECUM CLINIQUE de V. Fattorusso et O. Ritter, 18 ème édition, page 140, est classé, non pas comme certains le croient comme un HYPOGLYCEMIANT, mais avec LES AUTRES HYPOLIPEMIANTS.
Un seul petit indice de méfiance pouvait nous empêcher de le prescrire : ‘efficacité à confirmer.’
Bien entendu, Google fait le perroquet d’articles de journaux et répète 5.670 résultats pour les dernières 24 heures en moins d’un dixième de seconde !
Mais personne n’a oublié dans le corps médical, sauf le VIDAL qui n’a toujours pas établi son cimetière (je veux dire les molécules retirées et les raisons du retrait non vues lors de l’AMM), les articles sur les statines et en particulier la thèse de S. Caillard (1999) sur l’intérêt de la cérivastatine (STALTOR et CHOLSTAT) chez le greffé du rein, thèse parue juste avant que l’on ne décrivît les rares rhabdomyolyses qui sont devenues, malgré cette thèse, les véritables causes de son retrait du commerce pharmaceutique.
Or le MEDIATOR est classé comme une sorte d’hypolipémiant, tout comme les statines ou comme les fénofibrates le sont également. Les statines ont remplacé les fénofibrates.
Pourquoi ?
Les statines sont-elles une mode qui coûte cher à la Sécurité sociale ! Comme pour tous les médicaments, la sécurité d’utilisation des statines a été évaluée à toutes les phases de leurs conceptions : d’abord dans les tubes (in vitro), puis chez l’animal, avant d’être évaluée chez l’homme sain, enfin chez les malades en CHU, puis en pratique courante surveillée.
Le rapport bénéfice/risque est évalué par les experts des Autorités de santé afin d’attribuer ou non une autorisation de mise sur le marché (AMM).
Et comme pour tous les médicaments, il existe des précautions d’emploi et des contre-indications aux statines. Elles sont précisées dans le résumé des caractéristiques des produits, et dans la notice.
Les statines ont été développées pour lutter contre l’épaississement de la paroi des artères dû à la formation de plaques d’athérome principalement formées de mauvais cholestérol.
Elles sont considérées actuellement comme la méthode la plus efficace et la mieux tolérée pour abaisser le taux de "mauvais cholestérol", à condition de bien respecter la durée et le dosage de son traitement.
Toutes les recommandations internationales, et notamment les recommandations de l’OMS, incluent la prescription de statines chez les sujets à risque cardiovasculaire. Enfin, prendre des statines n’est pas exclusif d’autres mesures : hygiène de vie et autres traitements médicamenteux.
Si prendre des statines n’est pas exclusif d’autres mesures comme l’hygiène alimentaire, le sport et les autres traitements médicamenteux, il n’en demeure pas moins que les personnes sous ces médicaments se croient délivrées de tous soucis.
Entre statines ou fibrates, versus un régime pauvre en graisses et en cholestérol, une bonne diète ou un carême suivi, même suivi la nuit d’un repas, vaut bien plus et surtout coûte bien moins que l’usage, parfois dangereux, de ces médicaments, où on a assisté à un retrait. Pris lors des complications cardio-vasculaires tardives, les statines restent c’est vrai un dernier secours.
Alors qu’il eut été préférable d’adopter, dès les premières manifestations apparues, comme nos anciens, des diètes et aussi l’arrêt du tabac et de l’alcool, responsables avec les excès alimentaires de 80 % des dépenses de l’AM. Savez vous par exemple que le lait de soja est totalement dépourvu de cholestérol ? Si le lait a un goût végétal, les yaourts sont par contre délicieux.
Il en est ainsi, également, de l’existence du Z…..c, contre la goutte au lieu d’un régime, de celle des hypoglycémiants de synthèse au lieu d’une restriction en glucides, de celle des statines au lieu d’une diminution des aliments gras, des sevrages onéreux (tabac, alcool) qui conduisent les personnes, traitées à grand prix, à consommer ensuite encore plus des amphétamines.
Avant d’accuser le MEDIATOR, il faudrait faire un petit rappel sur les amphétamines dont le MEDIATOR semble faire partie.
Les amphétamines ont été mises au point en Allemagne en 1914, bien avant les nazis. Ces derniers les ont utilisés chez des sous-mariniers (ceux des U2) dans ces petits sous-marins à deux places qui devaient détruire la marine anglaise. Les survivants allemands n’ont pas d’ennuis cardiaques que je sache.
Et aussi ils ont été pris chez des prisonniers de camps pour obtenir un état d’éveil et un meilleur rendement intellectuel et physique.
Ces deux constats me semblent contredire un effet constant sur les valves qui soit la source de problèmes cardiaques constants à l’effort. Quand on est obèse, le cœur en souffre. C’est d’une évidence !
J’ai le souvenir moi que les amphétamines s’achetaient en pharmacie sans ordonnances dans les années 50-60. Des millions d’étudiants dans le monde les ont pris, au moins deux à sept ans durant 20 ans, pour passer leurs examens et d’autres professionnels un exemple comme les pilotes d’avion encore, pour rester éveillés. Je n’ai jamais entendu parler à cette époque d’un effet sur les valves cardiaques.
Il faudrait, ainsi pour établir des certitudes, comparer de grandes séries d’obèses prenant des amphétamines et d’autres séries d’obèses n’en prenant pas, les deux ayant des échographies annuelles.
On pourrait d’ailleurs commencer cette étude par des animaux en cage.
Dr Jean Doremieux
Mediator et analyse épidémiologique à la sauce CNAM
Le 17 janvier 2011
Inutile dans tous les sens. Toujours aucune lumière sur la véracité des faits, d'une part, la méthodologie douteuse sur le plan scientifique. Ce genre de résultats aurait généré de la part des journaux de référence médicale (NEJM, Lancet...BMJ) une relecture on ne peut plus pragmatique des faits au lieu d'en faire un pseudo scoop médiatique.
Dr Fabien Hamon
Vous manquez d'informations ?
Le 17 janvier 2011
Il suffit pourtant de lire le livre d'Irène Frachon, de consulter la Bibliothèque Prescrire depuis une dizaine d'années et surtout de lire le rapport de l'IGAS !
Dr Claude Lamy
Continuer à enquêter
Le 17 janvier 2011
Très bonne synthèse de ce que l'on sait aujourd'hui et qui plaide plus pour continuer à enquêter qu'à alarmer probablement inutilement les sujets exposés.
Dr Bernard Carette
Félicitations
Le 17 janvier 2011
Bravo ! Enfin des informations réellement significatives sur ce sujet qui nous empoisonne l'existence à longueur de journée. Moi-même je me demandais comment on pouvait attribuer une valeur scientifique aux âneries publiées par la CNAM. Une fois pour toutes j'ai décidé de ne plus fonder ma pratique sur des avis d'experts mais uniquement sur des études contrôlées et quand c'est possible, randomisées. L'absence de groupe témoin rend grotesques les chiffres avancés par l'Assurance Maladie, sauf à considérer que le Mediator est la seule cause de valvulopathie dans notre pays, ou les complications des valvulopathies ou les seules causes de mort chez les valvulopathes ! Sur 53 malades traités, je dénombre deux décès : l'un par suicide, l'autre, porteur d'une valvulopathie et que j'avais hospitalisé pour Osler (végétations à l'anapath), par cancer du pancréas 3 ans plus tard ; c'est un mort du Mediator... Cela n'excuse ni Servier ni surtout l'AFFSAPS.
Au passage, j'observe que la CNAM est la grande bénéficiaire de ce battage médiatique incompétent : beaucoup de malades vont interrompre leurs traitements en ayant perdu confiance dans les médicaments. Autant de remboursements en moins...
Dr Patrice Martin
Peur d'avoir loupé l'étude scientifique indiscutable
Le 18 janvier 2011
Merci de toujours essayer, comme vous le faites, de faire un point scientifique sur les sujets à déchainement médiatique. Personnellement quand les patients m'en parlent, j'ai toujours peur d'avoir loupé "l'" étude scientifique indiscutable, ancienne, ou celle qui viendrait de sortir...
Dr Elise Aley
Enfin...un article sérieux concernant le médiator
Le 18 janvier 2011
J'attendais ce type d'article depuis le début du prétendu scandale du Mediator. Enfin du sérieux. Pour prouver qu'un patient est décédé du fait de la prise du Médiator il faut:
- qu'il ait pris ce dérivé amphétaminique et pas un autre (Isoméride, Ponderal ou autre plus ou moins prohibé);
- et que cette prise médicamenteuses ait été suivi soit d'une valvulopathie avec les dépôts blanchâtres caractéristiques dûment constatés soit d'une HTAP soit des deux;
- et que cela ait entrainé une dysfonction ventriculaire mortelle
- et qu'aucune co-morbidité associée n'ait été susceptible d'aboutir au même résultat.
Combien de cas ont été suffisamment documentés? probablement très peu... Les études rétrospectives lancées à grand renfort d'intoxication de l'opinion n'ont pratiquement aucune chance d'atteindre un degré de pertinence raisonnable.
Si de simples présomptions suffisent pour déclencher des scandales, attiser la vindicte populaire,faire une fois de plus suspecter le corps médical, faire croire à un improbable complot politico-industriel et mobiliser quelques quérulents processifs soucieux de monnayer leur prétendu préjudice, il en faut certainement plus pour apporter les preuves scientifiques de la toxicité d'une molécule... La vérité compte-t-elle vraiment dans notre société devant les gesticulations tardives de la CNAM et celles des medias ? L'histoire du Mediator va peut-être nous prouver que ce n'est pas le cas.
Dr J-F Huet
La réponse de la rédaction au Dr Lamy
Le 18 janvier 2011
Sans entrer dans une polémique stérile, nous soulignerons d’abord que lire la collection complète de Prescrire depuis 10 ans, le livre d’Irène Franchon et les 300 pages du rapport de l’IGAS (sans les annexes !) ne peut être conseillé ceux de nos lecteurs qui auraient d’autres activités.
Plus sérieusement, il est inexact d’affirmer que tout ce qu’il faut savoir sur cette question se trouve dans ces 3 types de documents, ne serait-ce parce que Prescrire, malgré toute sa clairvoyance, ne pouvait décrire il y a 10 ans des complications méconnues à l’époque et que le rapport de l’IGAS ne porte pas sur les dysfonctionnements valvulaires mais sur ceux des autorités de tutelle.
Sur un plan plus général, pour informer ses lecteurs sur toute question médicale, Jim n’a pas pour vocation de recopier le point de vue d’un de ses confrères français, mais puise ses sources dans la littérature internationale et dans les grands congrès en tentant de les analyser en s’appuyant sur l’expertise de ses rédacteurs.
Dr Céline Dupin
Equilibrer les forces en jeux
Le 19 janvier 2011
La position de JIM sur ce sujet illustre qu'il y a de grands progrès à faire pour équilibrer les forces en jeux : d'un côté, une industrie pharmaceutique qui a organisé un lobbying efficace (organisation de congrès, non publication des études négatives, changement de nom de molécules [voir Zyban°] etc... De l'autre le patient qui se croit protégé par l'état, la réglementation du médicament et les facultés....
Un lecteur de la revue Prescrire depuis le n° 1
Frédéric Dassonville
Sacro saint principe de précaution
Le 19 janvier 2011
L'ensemble de la profession médicale aura à souffrir de cette vraie campagne de mésinformation. Jamais retrait de médicament, et dieu sait s'il y en a eu ces derniers temps, n'a causé autant de polémiques, le but étant de nouveau de faire passer les médecins au mieux pour des incompétents crasses au pire pour des intéressés voire soudoyés par l'industrie pharmaceutique. Avant d'en faire un problème politique ou de société, ne pourrait-on pas envisager d'abord, comme le fait le Dr Dupin, les données scientifiques à notre disposition pour établir un lien le plus formel possible et non pas un sacro saint principe de précaution qui de toutes façons nous ferait rejeter la quasi totalité des traitements disponibles (Prescrire ne me démentira pas!), c'est le rapport bénéfice-risque qui doit primer, quand on voit les dégâts du DS...
Rosine Guintrand
Prescrire: une référence pour des déremboursements infondés
Le 13 octobre 2012
Désolé mais je n'ai aucune considération pour cette revue, dont les avis tirés de publications non réalisés par des enqueteurs/redacteurs de la revue(comment serait ce possible, d'ailleurs, sans temps et moyens adaptés?).
Elle sert malheureusement maintenant de référence à des déremboursements infondés de la part de gens qui ne sont plus sur le vrai terrain, quotidien.
Encore ce matin pour le Torental (pentoxyfilline) et un périmètre de marche modifié selon la prise ou non de ce médicament. A force de cracher dans la soupe, paradoxalement il n'y aura bientôt que l’homéopathie qui sera remboursée (bonjour le service médical rendu !).
Patrick Cadot
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