Un biomarqueur peut permettre un diagnostic précoce et/ou de
suivre la réponse à un traitement médical. Disposer d’un tel
marqueur dans la maladie de Huntington (MH) laisserait aussi
espérer favoriser le développement d’un traitement pour cette
affection génétique neurodégénérative héréditaire à transmission
autosomique dominante qui touche environ une personne sur dix mille
et reste incurable.
La dérégulation de la transcription est vraisemblablement un
mécanisme de la pathogenèse de la MH. Sur cette base et après une
analyse systématique du transcriptome de 8 patients atteints de MH
et 111 sujets témoins (105 souffrant de maladie de Parkinson et 6
en bonne santé), des chercheurs américains ont sélectionné comme
biomarqueur potentiel le gène H2AHY codant pour un variant
d’histone H2A. H2AHY et la protéine codée sont des
modulateurs de la transcription. L’expression de H2AHY est
multipliée par 1,6 dans le sang des patients atteints de MH, avec
des sensibilité et spécificité élevées. La quantification par PCR
chez les 8 malades confirme ces résultats, montrant une association
répétable et spécifique entre la MH et des niveaux élevés d’ARNm
H2AHY dans le sang (X 2 par rapport à des témoins sains et des
patients souffrant d’autres pathologies neurologiques). Une étude
de validation indépendante (n=96) montre que l’ARNm H2AHY est 1, 5
fois plus abondant chez des patients MH que chez des sujets
sains.
De façon particulièrement intéressante, des individus au stade
pré-symptomatique de la MH, donc plus à même de bénéficier
d’interventions thérapeutiques, présentent des taux d’ARNm
H2AHY 1,9 fois plus élevés que les sujets sains. Les taux
de la protéine MacroH2A1, codée par H2AHY, sont aussi
accrus dans le cortex frontal chez 12 malades au stade précoce de
MH. Une corrélation est de plus observée entre les concentrations
de la protéine (augmentées en particulier dans le striatum) et la
progression cérébrale de la maladie dans deux modèles murins. Pour
finir, des patients traités avec un inhibiteur des histone
deacetylases, à l’essai pour ralentir la progression de la MH,
présentent des taux sanguins réduits d’ARNm H2AFY, cette
décroissance étant associée au nombre de semaines de
traitement.
Plusieurs études chez l’homme et deux modèles animaux permettent
donc à cette équipe d’associer de façon robuste et spécifique à la
MH l’expression du gène H2AFY d’un variant d’histone, et
de montrer qu’elle signe le début de la sévérité de la maladie dans
les cerveaux humain et murin. Collectivement les résultats de cette
série d’expérimentations identifient un biomarqueur potentiel
génétique pour la MH, permettant d’identifier les individus au
stade pré-symptomatique de la MH, ainsi que de suivre leur
évolution. Ils suggèrent que l'activité de la MH pourrait être
surveillée par un simple test sanguin, dont une application
concerne la recherche de traitements de la maladie.
Dominique Monnier
Hu Y et Coll. : Transcriptional modulator H2A histone family, member Y (H2AFY) marks Huntington disease activity in man and mouse. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108: 17141-6. doi10.1073/pnas.1104409108
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