Essai de phase 3 pour le bévacizumab dans le cancer de l’ovaire

Chaque année, dans le monde, près de 200 000 femmes sont atteintes d'un cancer de l'ovaire, causant 125 000 décès.

A ce jour, le traitement conventionnel associe chirurgie d'éxérèse et chimiothérapie postopératoire à base de sels de platine, une troisième alternative thérapeutique, la chimiothérapie intra-péritonéale, n' ayant qu'une place réduite et concernant les patientes avec une faible masse tumorale résiduelle après chirurgie de réduction.

Or, il est acquis que l'angiogenèse joue un rôle clé dans le cancer de l'ovaire, en favorisant la croissance tumorale et la dissémination métastatique. De fait, lors d'un essai de phase 2, il avait été préalablement démontré que l'administration d'un inhibiteur de la croissance vasculaire endothéliale, le bévacizumab (Avastin®, Roche) entraînait une réponse tumorale et retardait la progression néoplasique.

Une étude clinique internationale a donc été mise en place pour préciser l'efficacité et la tolérance du bévacizumab, en association à une chimiothérapie conventionnelle, en première ligne dans le cancer de l’ovaire.

Plus de 1 500 patientes incluses

Au total, 1 528 patientes ont été incluses entre décembre 2006 et février 2009, issues de 263 centres répartis dans 11 pays. L'âge moyen était de 57 ans ; la grande majorité des malades était en bon état général (OMS 1-2) ; le cancer ovarien était épithélial dans 90 % des cas ; 9 % des patientes étaient en phase précoce mais considérées à haut risque ; 30 % avaient une forte probabilité de progression ; 21 % étaient de stade FIGO III, III A ou III B (classification de la Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique) ; 70 %  étaient à un stade plus avancé (FIGO III C ou IV). Enfin, 26 % des patientes incluses dans l'étude gardaient, après chirurgie, une masse tumorale de plus d'un centimètre.Toutes avaient été préalablement informées et avaient donné leur consentement écrit.

Après randomisation, un premier groupe a reçu le traitement standard, soit 6 cycles de chimiothérapie tri- hebdomadaires associant carboplatine (aire sous la courbe 5 ou 6) et paclitaxel (175 mg par mètre carré de surface corporelle). Le deuxième groupe a reçu, en sus, du bévacizumab sur la base de 7,5 mg/kg de poids corporel, toutes les 3 semaines également pendant les 6 premiers cycles. Par la suite, l'administration de bévacizumab seul était poursuivie pendant 12 cycles complémentaires ou jusqu'à progression tumorale. A noter qu'en cas de début précoce de la chimiothérapie, dans le mois suivant l'intervention chirurgicale, le bévacizumab  n'était démarré qu'à partir du deuxième cycle, pour ne pas compromettre la cicatrisation postopératoire.

Le but ultime de l'étude était l'appréciation, dans l'un et l'autre groupe, du délai sans progression et de la survie globale. Les critères annexes pris en compte étaient l'évolution du CA 125, le taux de réponse, les effets secondaires, enfin la qualité de vie des patientes sous traitement.

Durant l'étude, plus de 90 % des malades de chaque groupe ont pu recevoir les 6 cycles prévus et, en moyenne, 16 cures de bévacizumab ont été administrées par patiente.

Cinquante-six pour cent des malades du groupe standard et 66 % de celles du groupe bévacizumab ont présenté une toxicité de grade égal ou supérieur à 3 ; globalement, le bévacizumab a été responsable de plus de saignements, essentiellement cutanéo-muqueux, d'HTA de grade au moins 2, d'événements thrombo-emboliques et de perforations digestives. Cinq décès imputables au traitement ont été déplorés en cours d'étude (1 dans le groupe standard et 4 dans le groupe bévacizumab.)

67 % de réponses complètes dans le groupe bévacizumab…

Globalement, le taux de réponse complète ou partielle a été de 48 % dans le groupe standard face à 67 % dans le groupe bévacizumab (p<0,001). Au 36e mois du suivi, le délai moyen sans reprise évolutive était de 20,3 mois dans le groupe standard et de 21,8 mois dans le groupe bévacizumab (p=0,004). Lors de la mise à jour du 42e mois, il s'établissait respectivement à 22,4 mois face à 24,1 mois dans le groupe qui recevait le bévacizumab (p=0,004).
Le maximun d'efficacité de l'inhibiteur de l' angiogénèse a été noté vers le 12e mois de traitement. Enfin, la qualité de vie a été améliorée dans les deux groupes, sans différence significative.

Point important, la tendance à l'amélioration sous bévacizumab a été plus prononcée chez les patientes considérées comme à haut risque de progression, ce dont témoignait un suivi moyen sans progression de 14,5 mois dans le groupe standard face à 18,1 mois dans le groupe bévacizumab au 42e mois de l'étude avec une moyenne globale de survie respectivement de 28,8 et de 36,6 mois.

En conclusion, le bévacizumab améliore le délai moyen sans progression chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, notamment chez celles considérées au départ comme à haut risque de progression néoplasique. Il reste toutefois en dernière analyse, à apprécier les résultats définitifs sur la survie globale qui ne seront disponibles qu'en 2013.

Dr Pierre Margent

Référence
Perren TJ et coll. : A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2011; 365: 2484-96.

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