Polyarthrite rhumatoïde : un traitement de fond par voie orale très prometteur

Des perturbations de la production des cytokines ont été rapportées au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR), et des traitements ciblés contre ces cytokines (IL-1, TNF, IL-6), ou certaines populations cellulaires (anti-CD20 par exemple), ont ainsi été développés.

Pour inhiber l’action de ces cytokines, il est possible de neutraliser différentes voies de signalisation intracellulaire. Rappelons que la fixation de la cytokine sur son récepteur membranaire induit un signal par une voie de signalisation intracellulaire et permet ainsi la transmission d’une information vers le noyau qui va modifier le comportement de la cellule. Plus précisément, cette interaction ligand/récepteur entraîne l’activation en cascade de protéines kinases (PK) qui catalysent les réactions de phosphorylation. Les PK activent les facteurs de transcription, lesquels régulent la synthèse protéique en agissant sur le promoteur des gènes cibles, aboutissant à la production de cytokines, à la prolifération cellulaire ou à l’apoptose.

Pleins feux sur les voies de signalisation intracellulaire

Les voies de signalisation intracellulaire sont nombreuses, le plus souvent ubiquitaires, et identiques dans la majorité des cellules. Différentes voies contrôlent la synthèse des protéines participant à l’inflammation et à la destruction articulaire au cours de la PR. Il a en particulier été mis en évidence une augmentation de l’expression de molécules de signalisation intracellulaire dans la synovite rhumatoïde.

Les voies impliquées dans la PR, les mieux connues, sont celles des MAP-kinases, qui comporte 3 sous-familles principales : ERK, JNK et P38, des SYK-kinases, de PI3K, de NF-kB et des JAK (janus kinases). L’inhibition de ces voies, en interférant avec la phosphorylation par blocage des kinases, représente une nouvelle piste thérapeutique dans la PR. Plusieurs études visant à un tel blocage ont été récemment mises en place et les résultats sont variables selon la voie de signalisation inhibée. L’inhibition de la voie des MAP-kinases par les inhibiteurs du P38 donne des résultats décevants. Quant à l’inhibition de la SYK-kinase, un travail a montré l’efficacité clinique potentielle du fostamatinib au prix cependant de nombreux effets indésirables (troubles digestifs à type de diarrhée et hypertension artérielle), probablement en raison du caractère ubiquitaire de cette voie de signalisation intracellulaire. De plus, une publication récente n’a pas démontré d’efficacité significative de l’inhibition de cette voie dans une population de patients ne répondant pas aux anti-TNFα.

La famille JAK arrive en tête !

Les principales avancées concernent la voie JAK. La cytokine ligand se fixe à un dimère de chaînes JAK. La fixation ligand-récepteur conduit à la phosphorylation de Stat, puis à la translocation protéinique (transport de la protéine à travers la membrane cellulaire), et à l’activation de la transcription. Cette voie de signalisation intracellulaire joue un rôle majeur dans la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire et l’apoptose.

La famille JAK comprend 4 protéines : JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2. JAK 2 est particulièrement importante dans l’hématopoïèse.
Au cours de la PR, de nombreuses cytokines clefs utilisent la voie des JAK. A ce jour, plusieurs molécules inhibant la voie JAK sont en phase d’évaluation dont le tofacitinib, biomédicament, qui s’administre par voie orale et inhibe les 4 protéines JAK, mais préférentiellement JAK1 et JAK3.

Quels résultats avec le tofacitinib ?

L’étude de phase 3 « ORAL Solo » a évalué le tofacitinib, administré en monothérapie à raison de 5 mg ou 10 mg 2x/jour chez des patients atteints d’une PR modérément à sévèrement active (n = 611). A 3 mois, cette molécule a permis une réduction statistiquement significative des symptômes de PR (critères ACR 20), et l'amélioration de la fonction physique (Health Assessment Questionnaire [HAQ]) versus placebo.

En cas d’échec du MTX ou autres DMARDs : ORAL Standard à 12 mois

L’étude « ORAL Standard » menée chez des malades atteints de PR d'intensité modérée à sévère, qui avaient une réponse inadéquate au DMARDs (n = 717), a comparé en association avec le MTX, soit le tofacitinib (5 mg ou 10 mg x2/jour), soit l’adalimumab 40 mg tous les 15 jours, soit un placebo, pendant 12 mois. En cas de non réponse à 3 ou 6 mois (réduction du nombre d’articulations douloureuses ou gonflées < 20 %), les patients du groupe placebo recevaient l’association méthorexate (MTX) + tofacitinib 5 mg ou MTX + tofacitinib 10 mg. Aux 2 doses, à 3 et 6 mois, le tofacitinib a permis de réduire les signes et les symptômes de PR versus placebo (augmentation significative des patients répondeurs ACR20 et des patients en rémission). A 6 mois, le tofacitinib était aussi efficace que l’adalumumab. Au total, l’efficacité clinique et fonctionnelle du tofacitinib était rapidement obtenue et se maintenait à 12 mois dans les groupes tofacitinib versus placebo.

En cas d’échec des anti-TNF : ORAL Step à 6 mois

L’étude « ORAL Step » s’est déroulée sur 6 mois chez des malades atteints de PR modérée à sévère qui présentaient une réponse insuffisante sous anti-TNF (n = 399). Les patients ont reçu, en plus d’un traitement de fond par MTX, soit du tofacitinib 5 mg x2/j, soit du tofacitinib 10 mg x2/j, soit un placebo. L’amélioration évaluée sur les patients répondeurs ACR20, ACR50 et ACR70 était significative dès 3 mois et se maintenait à 6 mois.

En cas d’échec du MTX ou autres DMARDs : ORAL Scan à 12 mois et bientôt à 24 mois

L’étude « ORAL Scan » d’une durée de 24 mois a été menée chez des malades en échec de DMARDs (n = 797), qui ont été randomisés en 3 groupes pour recevoir, soit du tofacitinib 5 mg x2/j + MTX ; soit du tofacitinib 10 mg x 2/j + MTX ;  soit MTX + placebo. En cas de non réponse à 3 ou 6 mois (réduction du nombre d’articulations douloureuses ou gonflées < 20 %), les patients du groupe placebo recevaient l’association MTX + tofacitinib 5 mg ou MTX + tofacitinib 10mg. L’objectif principal était l’évaluation de l’efficacité structurale.

Les résultats d’une analyse radiographique intermédiaire à 6 mois et à 1 an ont été présentés à l’ACR cette année et montrent que le tofacitinib permet un contrôle de l’activité de la maladie et présente une efficacité structurale. Plus précisément, les pourcentages de répondeurs ACR20 à 6 mois étaient significativement plus importants dans les groupes tofacitinib que dans le groupe placebo. A 6 mois, la variation du score radiologique total de sharp modifié (STSm) était significativement réduite dans le groupe tofacitinib 10 mg comparativement au groupe placebo. A 6 et 12 mois, les pourcentages de non progresseurs (variation du STSm < 0) étaient significativement plus importants dans les groupes tofacitinib que dans le groupe placebo.

Quelle tolérance ?

Les principaux effets secondaires rapportés dans ces études sont des infections des voies aériennes supérieures, des troubles gastro-intestinaux mineurs, une cytolyse hépatique, une augmentation des fractions LDL et HDL cholestérol, une augmentation de la créatininémie (restant dans des valeurs normales), une anémie et une neutropénie. L’incidence des infections sévères (tuberculose, zona) est comparable à celle constatée sous biothérapie.

A suivre de près…

Les résultats encourageants obtenus avec ces inhibiteurs de la voie JAK dont le tofacitinib justifient la poursuite des études. D’autant plus qu’il s’agit de molécules biochimiques de petite taille administrées par voie orale, moins immunogènes, et de coûts, à priori moindre que les biothérapies. Cependant, l’obtention de données de tolérance sur le long terme est indispensable compte tenu du caractère plus ou moins ciblé de ces thérapeutiques.

Dr Juliette Lasoudris Laloux

Références
Mariette X : Rationnel pour cibler la signalisation intracellulaire.
Combe B : Actualités sur les données cliniques.
Symposium Pfizer International : « Nouveaux horizons dans les traitements de fond oraux de la polyarthrite rhumatoïde » dans le cadre du 24e congrès de la Société Française de Rhumatologie (Paris) : 11-14 décembre 2011.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article