Thérapie génique de l’amaurose congénitale de Leber : il est possible de traiter les deux yeux !

Le terme d’amaurose congénitale de Leber (ACL) désigne un groupe de dystrophies rétiniennes précoces qui sont l’une des principales causes de cécité infantile. L’ACL est généralement transmise selon le mode autosomique récessif, et des mutations de 15 gènes différents ont été mises en évidence.

Une des formes les plus courantes, l’ACL2, est due à des mutations du gène RPE65, qui code pour une protéine du même nom spécifique de l’épithélium pigmentaire (RPE pour retinal pigment epithelium), essentielle à la synthèse de la rhodopsine.

Albert Maguire (Hôpital des enfants de Philadelphie), son épouse Jean Bennett et leurs collègues ont rendu public en 2008 le succès, à l’époque préliminaire encore, d’un premier essai de thérapie génique de l’ACL2, de phase 1/2, qui a conduit au fil du temps à des améliorations stables de la vision chez 12 patients traités par injections sous-rétiniennes, dans leur œil le plus atteint, d’un vecteur adéno-associé (AAV) porteur du gène RPE65. Cinq d’entre eux, dont tous les enfants, ont même développé la capacité de naviguer dans un parcours d’obstacles.

Avec un recul de maintenant 4 ans pour les premiers sujets, la même équipe américano-italienne explore la possibilité d’une amélioration supplémentaire en administrant le vecteur et le transgène thérapeutique dans l'oeil controlatéral. Une préoccupation importante est de savoir si la première injection du gène thérapeutique a amorcé chez les patients une réponse immunitaire contre le virus AAV ou le produit du transgène.

Dans un premier temps l’innocuité et l’efficacité de cette deuxième administration ont été testées chez l’animal, et c’est maintenant au tour du passage à l’homme avec trois des sujets adultes ayant déjà satisfait à l’essai précédent, et pour lesquels l’injection initiale date de 2,1 à 3,7 années. Ils reçoivent tous la même dose de 1,5 X 1011 génomes viraux dans 300 µl. L’innocuité, la fonction visuelle/rétinienne, et l’imagerie IRM fonctionnelle sont examinées jusqu’à 6 mois.

Figure 1. Anomalies de la pigmentation au niveau de la rétine chez un patient avec cécité congénitale ; il n’y a pas d’inflammation avant ni après thérapie génique. [Image © Science/AAAS] 

Figure 2. Modifications de la pigmentation liée à la maladie au niveau de la rétine chez un patient avec cécité congénitale. Absence d’inflammation avant et après thérapie génique [Image © Science/AAAS] 

Cette seconde intervention est bien tolérée, avec une absence de complication chirurgicale, d’inflammation et d’effets secondaires sérieux et sa sécurité immunologique est confirmée. Parmi les résultats, sur toute la période d’observation, des améliorations de la vision du second œil sont constatées, incluant les acuité et champ visuels, ainsi qu’une tendance à la diminution de l’amplitude du nystagmus dans les 2 yeux. Les avancements les plus significatifs concernent la sensibilité à la lumière et la constriction pupillaire, même si l’effet de l’intervention sur les réflexes pupillaires nécessite d’être évalué à plus long terme. La répartition spatiale de l’activation du cortex visuel, paramètre jamais mesuré auparavant, reflète par ailleurs les améliorations des fonctions visuelles et rétiniennes observées.

Figure 3. Réponse cérébrale à un stimulus visuel un jour avant (à gauche) et 90 jours après la thérapie génique (à droite).  [Image © Science/AAAS] 

C’est la première fois que de tels effets fonctionnels sont démontrés après la réadministration d’une thérapie génique. « Deux des trois sujets sont maintenant capables de se déplacer dans la pénombre », soulignent les auteurs. Ils attribuent le solide profil de sécurité constaté dans cette étude, au moins en partie à la nature immunitaire privilégiée du tissu ciblé, à la petite dose de vecteur et à la faible antigénéicité de la préparation virale, dont ils ne garantissent pas l’ innocuité à des doses supérieures. Cette nouvelle avancée de la thérapie génique contre l’ACL2 reste encore à confirmer sur la durée et un nombre plus important de patients.

 

Illustration : le professeur Theodor Karl Gustav von Leber (1840-1917) ayant décrit la pathologie éponyme

Dominique Monnier

Référence
Bennett J et coll. AAV2 Gene Therapy Readministration in Three Adults with Congenital Blindness. Sci Transl Med. 2012 ; 4 : 120ra15.

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