Dans le cancer du sein, il n’est pas rare de découvrir des
métastases en dehors de toute atteinte ganglionnaire axillaire,
suggérant l’importance de la voie hématogène dans la dissémination
métastatique.
Aussi, la mise en évidence de cellules tumorales isolées dans la
moelle osseuse (DTCs), ou circulantes dans le sang périphérique
(CTCs), peut-elle avoir une grande importance.
Dans ce but, plusieurs méthodes ont été mises au point afin
d’améliorer les techniques histologiques habituelles dont la
rentabilité est très faible (moins de 4 % de cellules détectées
dans la moelle et moins de 1 % dans le sang). La cytokératine étant
exprimée sur les cellules épithéliales et non sur les cellules
hématopoïétiques d’origine mésenchymateuse, ces méthodes reposent
sur des techniques de PCR Reverse Transcriptase à partir des
cellules sanguines mononuclées, à l’aide d’anticorps
anti-cytokératine (AC anti-CK).
Leur standardisation passe par l’utilisation d’un AC anti-CK
hautement spécifique et par la présence d’un nombre significatif de
cellules mononuclées à l’exclusion des CD45+, d’où l’importance des
cytaphérèses qui améliorent leur rendement. Enfin, elles
nécessitent dans tous les cas d’être évaluées par rapport à des
témoins de par la présence d’une transcriptase inverse de bas
niveau liée à la présence de gènes épithéliaux dans les cellules
normales.
En outre, ces techniques permettent d’évaluer l’expression, au
niveau des cellules tumorales de différentes molécules
impliquées dans la prolifération et la migration cellulaire (dont
HER2, EGFR, EPCAM, UPA-R….) ouvrant une voie de recherche pour des
thérapeutiques ciblées potentielles. A l’inverse, l’expression à
leur niveau du Ki67 est, en règle, très basse, laissant supposer
que les CTCs ne sont pas en phase de prolifération cellulaire.
Une des limites de la méthode réside toutefois dans le fait que
les DTCs sont génétiquement très hétérogènes, avec d’importantes
aberrations chromosomiques les rendant très différentes des
cellules du site tumoral primitif et rendant compte de la
possibilité de résultats éminemment variables, pour un même patient
et d’un patient à l’autre.
Dans les stades précoces de cancer du sein, la détection de DTCs
et de CTCs constitue, en soi, un facteur pronostique indépendant.
Une étude, portant sur 4 703 cancers, allant du stade I au stade
III, a mis en évidence une corrélation entre les DTCs et des
tumeurs plus volumineuses de grade histopathologique plus élevé,
avec une atteinte ganglionnaire plus étendue et enfin avec la
présence de récepteurs hormonaux positifs. La survie globale dans
les 5 premières années et le délai sans progression étaient
également moindres en cas de DTCs décelables. La mise en route
d’une chimiothérapie (CT) adjuvante n’entraînait l’élimination que
d’environ 50 % des DTCs, conséquence possible de leur statut de
cellules « dormantes ». Enfin, leur persistance après prescription
d’un anti-oestrogène était également le signe d’une évolution
péjorative.
L’étude des CTCs est tout aussi fondamentale. Leur présence,
avant CT, est très étroitement liée à celle des DTCs avec un taux
de concordance de 93,3 %. Ce taux, après CT, s’abaisse quoique
restant significativement élevé à 72,6 %. Malgré le statut de
cellules dormantes en apoptose, la mise en évidence de CTCs par
RT6PCR constitue, comme pour les DTCs ,un facteur indépendant de
mauvais pronostic sur la survie globale et le délai sans
progression.
Dans les cancers métastatiques, ces constatations restent
globalement inchangées. Une discrimination complémentaire apparaît
dans ce groupe entre les patients avec plus de 5 CTCs/ml de sang et
ceux avec moins de 5 CTCs/ml. Cette discrimination persiste après
CT adjuvante, pouvant ainsi représenter un élément précoce
d’appréciation de l’efficacité thérapeutique. En phase
métastatique, respectivement 44 et 63 % des cellules expriment EGFR
et HER2, versus 39 et 50 % en phase précoce, ce qui pourrait, là
encore, constituer un facteur pronostique complémentaire
indépendant des facteurs habituels, y compris du statut HER2 de la
tumeur primitive. De même, l’inefficacité de la CT à éliminer les
CTCs HER2 est, en soi, de mauvais pronostic et pose la question de
l’administration rapide d’anticorps monoclonaux.
En conclusion, tant aux stades précoces que tardifs du cancer du
sein, la mise en évidence de DTCs et de CTCs est un élément
pronostique péjoratif majeur et indépendant. Leur éradication sous
CT permet d’avoir une évaluation de la réponse thérapeutique plus
rapidement qu’avec les moyens conventionnels. Elles ouvrent
également la voie à l’utilisation potentielle de thérapeutiques
ciblées plus adaptées.
Dr Pierre Margent
Georgoulias VA : Clinical relevance of disseminated and circulating tumor cells in patients with breast cancer. 23rd international congress of anti-cancer treatment (Paris) : 31 janvier- 2 février 2012.
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