Polyglobulie de Vaquez : diminuer la charge allélique en JAK2 n’est pas un prérequis pour l’obtention d’une réponse clinique

La découverte de la mutation V617F sur la tyrosine kinase JAK2, dans 95 % des cas de  polyglobulie de Vaquez et parfois dans les autres cas de mutations sur l’exon 12 de cette même enzyme et les données expérimentales ont permis d’impliquer cette tyrosine kinase dans le mécanisme physiopathologique de la polyglobulie de Vaquez. La mutation en V617Fsur JAK2 rend en effet les cellules progénitrices médullaires autonomes quand à leur prolifération qui devient  indépendante de l’érythropoïétine.

Il est donc apparu que réduire la charge allélique en JAK2 muté pouvait être nécessaire pour obtenir la rémission dans la polyglobulie de Vaquez et c’est un des critères de réponse au traitement proposé par  l’European Leukemia Net. Toutefois, une corrélation absolue entre la diminution de l’allèle JAK2 mutée et la réponse clinique, reste à démontrer.

Une première étude a porté sur 37 patients traités par l’interféron alpha-2a pégylé : elle a permis d’obtenir chez tous une réponse hématologique avec une diminution dans 72 % des cas étudiés de la charge allélique en JAK2 mutée après une durée moyenne de traitement de 24 mois.

Une autre étude a montré que chez 40 malades toujours traités par le même interféron pégylé, seuls 80 % ont obtenu une rémission complète avec une réponse moléculaire à 21 mois obtenue chez 54,3 %d’entre eux.

Enfin, les auteurs de l’étude rapportée ici ont publié les résultats d’un essai mené chez 25 patients traités avec l’interféron alpha de type 2b qui n’a entrainé une réponse moléculaire concernant JAK2 que dans 16 % des cas alors que tous les patients avaient présenté une réponse hématologique.

A la recherche d’une corrélation entre la baisse de JAK2 mutée et la réponse hématologique

L’étude dont il s’agit ici a donc pour but de déterminer l’existence d’une corrélation statistique entre la réponse moléculaire jugée sur la diminution de JAK2 mutée par rapport à la réponse hématologique chez des patients ayant une polyglobulie de Vaquez et traités soit par l’interféron alpha- 2b, soit par l’interféron alpha-2a pégylé , soit par des traitements différents de l’interféron.

L’essai a concerné 73 patients ayant un âge médian de 53 ans dont 52,1 % d’hommes pour 47,9 % de femmes. La durée de suivi a été de 2,8 ans (0,3-16,9 ans).

Parmi ces patients, 28 ont reçu un traitement par interféron alpha-2b et 18 un traitement par interféron alpha-2a pégylé ; 27 ont reçu un traitement différent des interférons : dans 8 cas l’hydroxyurée, dans 12 cas l’imatinib, dans 5 cas le dasatinib, dans 1 cas le busulfan et dans un cas le phosphore radioactif. La réponse hématologique à été appréciée selon les critères du Polycythemia Vera Study Group et la réponse moléculaire selon les critères de  l’European LeukemiaNet.

Chez les 46 patients traités par interféron, 41 (89,1 %) ont eu une réponse hématologique (12, complète : 26,1 % et 29, partielle : 63 %) ; seuls 7 patients (15,2 %) ont eu une réponse moléculaire qui était partielle. Elle a été observée dans 4 cas concomitamment à une réponse hématologique complète et dans 2 cas concomitamment à une réponse hématologique partielle et enfin dans un cas, malgré l’absence de réponse hématologique.

Plus précisément, un patient traité par l’interféron alpha-2a pégylé et 6 traités par l’interféron alpha- 2b ont eu une réponse moléculaire.

Peu de variation de la charge allélique

La charge allélique en JAK2 muté chez les malades présentant une rémission hématologique complète ou partielle, au début et à la fin de la période de suivi, était de 72,1 % et 68,6 % pour les sujets traités par l’interféron alpha- 2a pégylé  et de 42,3 % et 52,5 % pour ceux traités par l’interféron alpha- 2b : il n’y a donc pas de différence sur la charge allélique pendant la période d’observation.

Parmi les 27 patients recevant un traitement différent des interférons, 16 (59,3 %) ont présenté une réponse hématologique complète dans 9 cas et partielle dans 7 cas. Seulement 2 patients (7,4 %) ont eu une réponse moléculaire : une réponse complète chez celui traité par Busulfan, et une réponse partielle chez celui traité par imatinib.

Là encore la charge allélique pour ces 27 malades au début et à la fin de la période de suivi de 1,5 année n’était pas différente, que l’on considère les patients globalement ou ceux ayant présenté une rémission hématologique.

Ces résultats montrent donc qu’il n’y a pas de corrélation statistique entre l’obtention d’une rémission hématologique complète ou partielle et la réponse moléculaire complète ou partielle : une diminution de la charge allélique en JAK2 ne constitue pas une condition préalable à l’obtention de la rémission hématologique.

Comment expliquer ces divergences de résultats ?

Une différence dans les durées de suivi ne peut pas expliquer la divergence de ces résultats par rapport à ceux rapportés dans les études qui montraient une diminution de la charge allélique en JAK2 chez les patients traités par interféron alpha Pégylé de type 2a. On peut toutefois remarquer que ces essais ont utilisé une dose d’interféron Pégylé alpha- 2a en moyenne 1,5 à 2 fois supérieure à celle utilisée ici, mais au prix d’une toxicité plus grande puisque dans la première étude 24,3 % et dans la deuxième 10 % des patients ont interrompu leur traitement. Des études prospectives sur le long terme sont nécessaires pour déterminer si l’obtention d’une rémission moléculaire par rapport à l’obtention de la seule rémission hématologique a un effet sur le pronostic. Par ailleurs, chez les patients traités par hydroxyurée, 62,5 % ont obtenu une rémission hématologique mais aucun une rémission moléculaire. Ces résultats sont différents de ceux rapportés dans quelques études qui ont pu montrer l’obtention d’une rémission moléculaire partielle chez des malades traités par hydroxyurée après 12 à 14 mois de traitement : il s’agissait en fait de patients chez qui le diagnostic venait d’être posé de novo ou ayant eu  peu de traitements cytoréducteurs auparavant. Comme pour le traitement par interféron, pour expliquer cette divergence de réponse, on peut aussi envisager une différence individuelle portant sur le métabolisme des traitements impliqués ou une hétérogénéité de la maladie parmi les diverses cohortes, hétérogénéité liée à d’autres facteurs génétiques ou moléculaires puisque récemment plusieurs mutations épigénétiques ont pu être rapportées dans les syndromes myéloprolifératifs.

Au total, bien que la présence de l’allèle muté en V617F sur JAK2 joue un rôle considérable dans la physiopathologie de la Polyglobulie de Vaquez, l’obtention d’une diminution de cette charge allélique par les différents traitements ne semble pas être un prérequis pour l’obtention de la rémission hématologique et doit faire l’objet d’études prospectives afin de déterminer si elle est associée à un meilleur pronostic sur le long terme.

Dr Sylvia Bellucci

Références
Kuriakose E et coll. : Decrease in JAK 2 V617Fallele burden is not a prerequisite to clinical response in patients with Polycythemia Vera.
Haematologica 2012; 97:538-542.

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