E.VANOIRBEEK, G.EELEN, L.VERLINDEN, A.VERSTUYF,
Laboratoire de médecine expérimentale et d’endocrinologie, KUL,
Leuven (Belgique)
Plusieurs études épidémiologiques établissent un lien
entre la carence en vitamine D et l’incidence du cancer. Le
métabolite actif de la vitamine D, la 1,25-dihydroxyvitamine
D3[1,25(OH)2D
3], a en effet une action anticancéreuse
puissante, tant in vitro que sur les modèles animaux in vivo. En
influant sur la transcription des gènes impliqués dans l’une des
nombreuses cascades de transduction des signaux déréglées dans les
cellules cancéreuses, la
1,25(OH)2D3freine
le processus carcinogène. Selon le type de cancer, d’autres
cascades de signaux sont déréglées et les effets de la
1,25(OH)2D3sont
donc différents. Outre la réduction de la croissance cellulaire et
l’induction de l’apoptose, la
1,25(OH)2D3réprime
également l’angiogenèse et les métastases. La modulation du statut
inflammatoire contribue aussi au fonctionnement antitumoral. Les
différentes manières dont la
1,25(OH)2D3interfère
avec les processus cancérigènes sont mentionnées dans cet
article.
La principale source de vitamine D (cholécalciférol) est sa
production dans la peau, où le 7-déhydrocholestérol est transformé
en vitamine D, liposoluble, sous l’influence des UV-B. Cette
vitamine essentielle se retrouve également dans nos aliments tels
que le poisson gras, l’huile de foie de morue et les produits
laitiers enrichis.
La vitamine D est transportée dans le sang par sa protéine de
liaison et est activée par deux étapes d’hydroxylation successives.
Ainsi, la 25-hydroxyvitamine D3 [25(OH)D3]
est d’abord produite dans le foie par les enzymes cytochromes P450,
puis la 1,25-dihydroxyvitamine D3
[1,25(OH)2D3] est fabriquée dans les reins
par l’enzyme 1-alpha-hydroxylase (CYP27B1) (Figure 1).
 |
| Figure 1: Sources et synthèse de
la 1,25(OH)2D3. Nous pouvons
absorber la vitamine D3 via notre alimentation ou
la fabriquer nous-mêmes dans la peau. Deux hydroxylations
successives (dans le foie et dans les reins) sont nécessaires à la
fabrication de la 1,25(OH)2D3
bioactive. |
La 1,25(OH)2D3 est la forme la plus active
biologiquement de la vitamine D et se lie au récepteur de la
vitamine D (RVD) avec la plus haute affinité. Les valeurs
plasmatiques de 25(OH)D3 sont utilisées comme «gold
standard» pour déterminer le statut de vitamine D puisque celle-ci
a une demi-vie relativement longue, de 2 à 3 semaines. En revanche,
la 1,25(OH)2D3 a une demi-vie courte, car
l’étape de 1-alpha-hydroxylation est strictement contrôlée par
l’hormone parathyroïdienne (HPT), le calcium, le facteur de
croissance fibroblastique (FCF) 23 et la
1,25(OH)2D3 elle-même (feedback négatif), de
sorte que les taux de 1,25(OH)2D3 ne
constituent pas une bonne indication du statut de la vitamine D
(1). Les personnes dont les concentrations sériques sont
inférieures à 10ng/ml (25nmol/l) sont déficientes en vitamine D et
souffrent d’ostéomalacie et de rachitisme, caractérisés par une
faiblesse musculaire et des anomalies osseuses. Récemment,
l’Institute of Medicine (IOM, novembre 2010), une association sans
but lucratif américaine, a formulé de nouvelles recommandations
concernant les apports journaliers nécessaires afin de prévenir les
maladies osseuses. La dose recommandée pour toutes les personnes de
1 à 70 ans, y compris pour les femmes enceintes et allaitantes, est
de 600 unités internationales (UI)/jour. Au-delà de 70 ans, l’IOM
recommande une dose journalière de 800UI. De plus, l’IOM considère
qu’une valeur sérique de 25(OH) D3 de 20ng/ml (50nmol/l)
suffit à une bonne santé osseuse. Cette recommandation assez
conservatrice a été très critiquée dans le monde scientifique, car
bon nombre de chercheurs cliniques fixent un seuil de valeur
sérique suffisante plus élevé (> 30ng/ml) et considèrent les
valeurs de 20 à 30ng/ml (soit entre 50 et 75nmol/l) comme
insuffisantes. En cas de concentrations sériques ≤ 30ng/ml, des
modifications s’opèrent au niveau de l’expression de l’HPT et, si
cette situation persiste, elle risque de provoquer une perte
osseuse et des fractures (2). A l’heure actuelle, l’Autorité
européenne de la Sécurité alimentaire (EFSA) établit de nouvelles
directives concernant l’absorption de tous les micronutriments. De
nombreuses études réalisées dans le monde entier ont permis de
mesurer les valeurs sériques individuelles de 25(OH) D3.
Ces recherches ont révélé qu’un grand nombre de personnes souffrent
d’une carence en vitamine D, quel que soit le pays ou le continent
(3). En outre, diverses études épidémiologiques ont observé que des
valeurs faibles de 25(OH)D3 sont associées à un risque
accru de cancer colorectal (4, 5). Des études semblables sur le
cancer du sein et les taux de 25(OH) D3 ont rapporté des
résultats ambigus. Une méta-analyse récente sur la
25(OH)D3 et le risque de cancer du sein confirme une
corrélation inverse dans une étude cas-témoins qui consistait à
relever les taux de 25(OH)D3 juste après le diagnostic
du cancer du sein (6). En revanche, ce rapport négatif entre la
25(OH)D3 et le cancer du sein n’avait pas été confirmé
dans des études prospectives au cours desquelles les taux de
25(OH)D3 avaient été mesurés plusieurs années avant le
diagnostic (7). Une autre méta-analyse montre une légère baisse du
risque de cancer du sein en cas d’administration préventive de
vitamine D (8). Les faibles valeurs sériques de
25(OH)D3, déterminées au moment du diagnostic, ont aussi
été associées à des taux de récidive de la maladie et de mortalité
plus élevés pour plusieurs cancers tels que le cancer du sein, le
cancer colorectal, le carcinome pulmonaire à petites cellules, le
mélanome et le lymphome non hodgkinien (7, 9-13). Aucun lien entre
les taux de 25(OH)D3 et la mortalité par cancer n’a été
démontré chez 16.818 participants à la NHANES III (Third National
Health and Nutritional Survey) (7). Une étude de suivi montre même
une augmentation de mortalité par cancer pulmonaire en cas de taux
plus élevé de 25(OH)D3 (14). Les études épidémiologiques
qui recherchaient un lien entre vitamine D et cancer ont été
réalisées au sein de populations très variées. En outre, la mesure
de la 25(OH)D3 n’est pas standardisée et cette valeur
est mesurée à différents moments par rapport au diagnostic. Pour
plus de certitude sur le rapport entre les taux de
25(OH)D3 et la prévalence du cancer, des études
d’intervention sont nécessaires sur les compléments en vitamine D
pour étudier de façon univoque la relation avec l’apparition du
cancer. Plusieurs études d’intervention ont déjà été réalisées chez
des femmes postménopausées combinant vitamine D et compléments en
calcium. La Womens’s Health Initiative (WHI) est une étude
randomisée contrôlée contre placebo au cours de laquelle des femmes
postménopausées ont reçu un traitement composé de calcium (1g/j) et
d’une dose assez faible de vitamine D (400UI). Les effets
squelettiques (fractures de la hanche et totales comme critère
d’évaluation primaire) et non squelettiques (critère d’évaluation
secondaire: notamment incidence du cancer en général, ainsi que des
cancers du sein et colorectal) ont ensuite été mesurés. Cette étude
sur 7 ans n’a montré aucun effet sur l’incidence du cancer (15,
16), mais si l’on tient compte du fait que la moitié des
participants prenaient déjà de leur propre chef des compléments en
calcium (1g/j) et en vitamine D (600UI; 10μg) au moment de la
randomisation, le risque de cancer global et de cancer du sein et
colorectal spécifique diminue dans le groupe qui ne prenait pas de
compléments au début de l’étude (17). Dans une autre étude de
contrôle randomisée, moins vaste, sur des femmes postménopausées
qui prenaient quotidiennement 1.100UI (27,5μg) de vitamine D et
1,4-1,5g de calcium, le risque de cancer global était moins
important (18). Les effets de la 1,25(OH)2D3
sur le cancer ont fait l’objet d’une attention particulière dans
plusieurs études, menées tant in vitro qu’in vivo sur divers
modèles animaux (19, 20). La liaison de la
1,25(OH)2D3 au RVD déclenche une cascade de
signaux, au cours de laquelle elle invalide les gènes cibles avec
son partenaire d’hétérodimérisation, le récepteur X de rétinoïdes
(RXR), après s’être liée aux éléments réceptifs de la vitamine D
dans le promoteur. Cette invalidation réduit la prolifération des
cellules cancéreuses et induit l’apoptose. Par ailleurs, la
1,25(OH)2D3 peut restreindre les métastases,
diminuer l’angiogenèse et atténuer les réactions inflammatoires
associées au développement cancéreux. Ses effets s’observent
principalement en cas de doses supraphysiologiques qui comportent
des risques en termes d’effets secondaires, comme l’hypercalcémie
et l’hypercalciurie in vivo. C’est pourquoi l’on est en train de
développer des analogues de la 1,25(OH)2D3
comportant de puissants effets anticancéreux mais moins d’effets
calcémiques indésirables.
Effets antiprolifératifs
La 1,25(OH)2D3 et ses analogues ont des
effets antiprolifératifs de par la régulation de plusieurs cascades
de signaux. Certaines de ces interactions dépendent du type de
cellule, mais en règle quasi générale, la
1,25(OH)2D3 inhibe le passage du cycle
cellulaire de la phase G1 à la phase S, entraînant ainsi une
accumulation de cellules en phase G1. Le cycle cellulaire est
strictement contrôlé par les «pocket protéines» du rétinoblastome
(Rb), p107 et p130, qui peuvent lier les facteurs de transcription
E2F. Dans les cellules proliférantes, la pocket protéine Rb est
phosphorylée par des complexes composés d’une cycline et d’une
kinase cycline-dépendante (CDK), ce qui libère les facteurs de
transcription E2F qui peuvent alors se lier au promoteur des gènes
de réplication du cycle cellulaire et de l’ADN. La
1,25(OH)2D3 interfère dans le passage de la
phase G1 à la phase S à différents niveaux, entraînant la
déphosphorylation du Rb et l’inactivation consécutive des facteurs
de transcription E2F. Elle amoindrit l’activité kinase des
complexes cycline-CDK en diminuant l’expression à la fois des
cyclines (D1, E, A) et des CDK, selon le type de cellule (21).
L’activité des complexes cycline- CDK est en outre régulée par des
inhibiteurs de CDK (CDKI). L’expression de ces CDKI est à son tour
contrôlée par la 1,25(OH)2D3, bien que leur
rôle dans le blocage du cycle cellulaire n’a pas encore été
totalement élucidé. Tous ces effets combinés mènent à un blocage
des cellules en phase G1 du cycle cellulaire (Figure 2).
 |
| Figure 2: La
1,25(OH)2D3 bloque le passage
de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. Les inhibiteurs de
kinase cycline-dépendante (CDKI) (p15, p19, p21, p27) inhibent
l’activité de différents complexes cycline-CDK (cycline
D1,2,3/CDK4-6; cycline E/CDK2) et sont induits par la
1,25(OH)2D3. En outre, la
1,25(OH)2D3 réduit l’expression
des cyclines (cyclines D et E), ce qui contribue également à une
réduction de l’activité cycline-CDK. Ceci a comme conséquence que
les pocket protéines (rétinoblastome, p107, p130) sont seulement
phosphorylées de façon minimale. Dans cet état de faible
phosphorylation, p107 et p130 restent liés aux facteurs de
transcription E2F4 et E2F5 et inhibent ainsi l’expression des gènes
impliqués dans le cycle cellulaire. Dans cet état de faible
phosphorylation du rétinoblastome (Rb), la pocket protéine reste en
outre également liée à E2F1-3, avec comme conséquence que ces
activateurs de transcription ne peuvent pas se lier à la région
promotrice des gènes qui induisent le passage de la phase G1 à la
phase S. Les facteurs de transcription E2F se lient à l’ADN en
association avec un partenaire de dimérisation. Le traitement des
cellules avec la 1,25(OH)2D3
entraîne par conséquent un blocage dans la phase G1 du cycle
cellulaire. |
La 1,25(OH)2D3 joue aussi un rôle dans la
régulation d’autres cascades de signaux qui influencent la
croissance cellulaire. Ainsi, des facteurs tels que le facteur de
croissance épider mique (EGF) et les facteurs de croissance
apparentés à l’insuline (IGF) sont réprimés, tandis que des
cascades de signaux inhibitrices de croissance, telles que celles
initiées par le TGFβ (Transforming Growth Factor beta - facteur de
croissance transformant bêta), sont stimulées (19).
Apoptose
La capacité de la 1,25(OH)2D3 à induire la
mort cellulaire programmée ou apoptose a été démontrée dans des
cellules touchées par le cancer du sein, du côlon et de la
prostate. Le mécanisme de fonctionnement précis n’est pas encore
connu, mais il a été prouvé que la voie des signaux intrinsèque
dépendant des mitochondries est activée. En fonction du type de
cellule, la 1,25(OH)2D3 réprime l’expression
des gènes antiapoptotiques [B-cell lymphoma 2 (Bcl-2),
Bcl-XL] et/ou active l’expression des gènes
pro-apoptotiques [Bcl-2 associated X protein (Bax), Bcl-2
antagonist killer (Bak)] (22). La 1,25(OH)2D3
sensibilise les cellules cancéreuses aux produits cytotoxiques et
aux rayons. Par exemple, les cellules du cancer du sein sont plus
sensibles à l’apoptose, induite par des molécules réactives
d’oxygène (ROS) ou par le facteur de nécrose tumorale α (TNFα),
après traitement à la 1,25(OH)2D3. Dans ce
cas, les cascades de signaux, dépendantes ou non de la caspase,
sont davantage activées, ce qui occasionne des dommages
supplémentaires à la membrane mitochondriale et augmente la
libération de cytochrome C (23, 24). De plus, la
1,25(OH)2D3 accroît les concentrations de
calcium intracellulaires par son rejet du réticulum endoplasmique
et par son absorption active dans l’espace extracellulaire. Les
protéases comme la mu-calpaïne et la caspase-12 sont alors activées
et l’apoptose a également lieu (25).
Angiogenèse et métastase
Des expériences in vitro ont montré que la
1,25(OH)2D3 inhibe la croissance des cellules
endothéliales. La naissance et l’élongation des cellules
endothéliales, stimulées par le facteur de croissance endothélial
vasculaire (VEGF), sont aussi réfrénées par la
1,25(OH)2D3, et la formation de réseaux de
cellules endothéliales longues est entravée (26). Dans les modèles
animaux, il a également été démontré que la
1,25(OH)2D3 possédait une action
anti-angiogénique. Les vaisseaux sanguins de tumeurs TRAMP-2
(Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate 2), induites chez
des souris knock-out RVD, sont en effet plus grands, et le volume
total des vaisseaux sanguins est plus élevé que dans les tumeurs
induites chez des souris de type sauvage. L’expression de facteurs
pro-angiogéniques était en outre plus marquée chez les souris
knock-out (27). Ces constatations indiquent que le RVD et la
1,25(OH)2D3 inhibent l’angiogenèse. En
s’opposant à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans la
tumeur, la 1,25(OH)2D3 empêche les cellules
cancéreuses de métastaser vers d’autres organes. La
1,25(OH)2D3 interfère ainsi directement dans
la capacité de migration et d’invasion des cellules cancéreuses
(28). L’invasion au-delà de la matrice cellulaire s’effectue par la
sécrétion de protéases, qui détériorent cette matrice. La
1,25(OH)2D3 réduit l’activité de certaines de
ces protéases, comme la métalloprotéinase matricielle 9 (MMP9)
(29).
Effets anti-inflammatoires
L’inflammation contribue au développement et à la progression de
divers cancers. Une étude récente a révélé que la
1,25(OH)2D3 possède des propriétés
anti-inflammatoires faisant partie de l’action anticancéreuse.
Ainsi, l’expression des prostaglandines (PG) est entravée, d’une
part par l’inactivation de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2), l’enzyme
responsable de la synthèse des prostaglandines, et d’autre part via
la stimulation de la 15-hydroxyprostaglandine dehydrogénase
(15-PGHD), l’enzyme responsable de la dégradation. L’expression des
récepteurs de PG est également atténuée, ce qui empêche la
transduction du signal PG (30). Ces cascades entraînent la
prolifération, l’angiogenèse, l’inhibition de l’apoptose et
l’activation d’autres oncogènes. La
1,25(OH)2D3 influence également
l’inflammation par le biais de la cascade MAPK (mitogen activated
protein kinase). Une augmentation de l’expression de la MKP5 (MAP
kinase phosphatase 5), induite par la
1,25(OH)2D3, entraîne la déphosphorylation et
l’inactivation de la p38, ce qui diminue la production de cytokines
inflammatoires telles que l’interleukine-6 (IL-6) (30). La
1,25(OH)2D3 limite par ailleurs l’activité du
facteur nucléaire κB (NFκB), en raison de la stimulation
d’inhibiteurs tels que l’IκB (inhibitor of κ ight
chain gene enhancer in B cells) et l’IGFBP-3 (IGF binding
protein 3). Cette action freine l’expression de la cytokine IL-8
angiogénique et proinflammatoire (30).
Conclusion
La 1,25(OH)2D3 est une hormone qui régule
le métabolisme calcique et osseux, mais elle dispose également de
puissantes propriétés anticancéreuses et anti-inflammatoires qui
lui permettent d’interférer de diverses manières dans la
carcinogenèse (Figure 3).
 |
|
Figure 3: Aperçu des mécanismes moléculaires de
la 1,25(OH)2D3 sur les cellules
cancéreuses. Les effets
anticancéreux de la 1,25(OH)2D3
sont dus à l’interférence dans plusieurs cascades de signaux
déréglées en cas
de cancer. Cette action entraîne l’apoptose et réprime la
prolifération, l’angiogenèse, les métastases et
l’inflammation.
|
Ces effets ont été clairement démontrés dans des études
précliniques, mais les applications éventuelles chez l’homme
doivent encore faire l’objet de recherches. Quelques essais
cliniques avec la 1,25(OH)2D3 ou des
analogues, combinée ou non à d’autres anticancéreux, sont
actuellement en cours afin de déterminer si cette stratégie
curative peut lutter contre le cancer ou freiner sa progression.
Des études d’intervention contrôlées contre placebo sont
indispensables pour vérifier si, dans le cadre de la prévention du
cancer, les doses de vitamine D3 nécessaires sont plus
élevées que pour la bonne santé osseuse.
Dans l’attente des résultats, il est surtout important d’éviter
les carences en vitamine D.
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Copyright © RMN, onco, Vol 6, N°1, 2012
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