L’augmentation du risque de maladie thrombo-embolique veineuse
liée aux pilules estro-progestatives a été reconnue dès leurs
premières commercialisations dans les années 60, conduisant à
l’élaboration de pilules contenant des doses plus faibles
d’estrogènes au cours des années 70.
Bien que depuis longtemps suspectée, l’augmentation du risque
d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique et d’infarctus du
myocarde (IDM) chez les femmes utilisant une contraception
estro-progestative n'a été évaluée que par peu d’études et leurs
résultats restent contradictoires. Or, ces complications
artérielles, même si elles sont peu fréquentes parmi les femmes en
âge de procréer, pourraient avoir des conséquences plus graves en
terme de morbi-mortalité que la maladie thrombo-embolique
veineuse.
Une meilleure connaissance de ce risque pourrait
influencer la prescription d’une contraception, en particulier si
une différence était observée entre les différents types de
méthodes disponibles (patch, anneau vaginal, pilule, DIU…).
14 251 063 personnes-années !
Pour répondre à ce besoin, Øjvind Lidegaard et coll. ont mené
une étude de cohorte historique sur 15 ans, de 1995 à 2009,
incluant 1 626 158 femmes danoises âgées de 15 à 49 ans,
correspondant à 14 251 063 personnes-années (!). Utilisant
l’exhaustivité remarquable des registres des populations
scandinaves (chaque citoyen Danois recevant un numéro
d’identification unique à la naissance), ils ont comparé les
données provenant du National Registry of Patients (en identifiant
les AVC ischémiques par les codes « cerebral infarction » et «
cerebral apoplexy », qui regroupe environ 10 à 20 % d’hémorragies
cérébrales), et les données du Register of Medicinal Products
Statistics pour identifier les prescriptions de contraception
hormonale.
Une augmentation du risque significative même avec les pilules
faiblement dosées
Durant cette période d’observation, il y a eu 3 311 AVC
ischémiques) et 1 725 IDM chez les femmes étudiées. Parmi les
femmes utilisant une contraception hormonale (représentant 4,9
millions de personnes-années), il y a eu 1 051 AVC ischémiques
(21,4 pour 100 000 personnes-années) et 497 IDM (10,1 pour 100 000
personnes-années), ce qui correspond à un risque brut inférieur à
celui observé pour les femmes n’utilisant pas une telle
contraception (respectivement 24,2 pour 100 000 et 13,2 pour 100
000 personnes-années). Ce premier résultat, qui aurait pu faire
paradoxalement conclure à un effet protecteur de la contraception
hormonale, illustre le fait que les femmes avec ou sans
contraception sont très différentes. Celles utilisant la pilule
sont en particulier plus jeunes, et les auteurs nous démontrent
(s’il était encore besoin de le faire) que l’âge est un des
facteurs les plus déterminant du risque thrombotique artériel (100
fois plus d’infarctus parmi les 45-49 ans que chez les 15-19 ans,
après ajustement). Une épidémiologie « primaire » aurait pu dès ces
premiers résultats totalement nous égarer !
Après ajustement (par l’âge, le niveau d’éducation, l’année, et
les facteurs de risque), par rapport aux femmes sans contraception,
les risques relatifs (RR) d’AVC ischémique et d’IDM parmi les
femmes utilisant une contraception estro-progestative dosée entre
30 à 40 µg en estrogènes étaient compris entre 1,40 et 2,20 pour
l’AVC ischémique, et 1,33 et 2,28 pour l’IDM, selon le progestatif
associé. Pour une contraception faiblement dosée en estrogènes (20
µg), les risques relatifs étaient de 1,60 (intervalle de confiance
à 95 % [IC95] entre 1,37 à 1,86) pour les AVC ischémiques et 1,40
(IC95: 1,07 à 1,81) pour les infarctus du myocarde. Pour une
contraception fortement dosée (50 µg), les risques relatifs étaient
de 1,97 (IC95: 1,45 à 2,66) pour les AVC ischémiques et 3,73 (IC95:
2,78 à 5,00) pour les infarctus du myocarde.
Les différences observées en fonction des progestatifs
associés n’étaient pas significatives. L’utilisation d’un
anneau vaginal ou de patch transdermique était associée à un risque
plus important d’AVC ischémique (respectivement multiplié par 2,5
et 3,2) mais les différences avec les autres contraceptions
estro-progestatives n’étaient pas significatives.
Il est important de noter que les femmes n’utilisant plus de
contraception hormonale avaient un risque thrombotique artériel
comparable à celui des femmes n’en ayant jamais utilisé (RR: 1,04,
IC95: 0,95 à 1,15 pour les AVC ischémiques, RR: 0,99, IC95: 0,86 à
1,13 pour les IDM), ce qui écarte l’hypothèse d’un effet à long
terme des contraceptions hormonales sur ce risque.
Il faut ajouter qu'une augmentation du risque thrombotique
artériel n’a été observée avec aucune des pilules progestatives
pures.
Enfin, contrairement à ce qui est communément admis, le
tabagisme n’avait pas dans cette étude d’influence sur le risque
relatif de thrombose artérielle pour les différents dispositifs
étudiés, suggérant une absence d’effet synergique entre le tabac et
la contraception hormonale en ce qui concerne les thromboses
artérielles. Cependant l’information sur le tabagisme n’était
disponible « que » pour 480 223 patientes.
10 à 20 événements supplémentaires pour 100 000 femmes/an
Bien que cette étude soit remarquable par l’importance de
l’échantillon présenté et le nombre d’évènement rapportés pour une
pathologie rare (thromboses artérielles parmi les femmes de 15 à 49
ans), elle souffre des limites inhérentes aux cohortes historiques
utilisant des bases de données, la définition des cas n’étant pas
reproductible et l’évaluation n’étant évidemment pas réalisée en
aveugle.
Cependant, les résultats apportés par Lidegaard et coll.
sont globalement rassurants, avec un risque plus faible pour les
pilules faiblement dosées en estrogènes. Avec des données
rapportant une augmentation du risque d’approximativement 50 à 100
%, le nombre d’évènement thrombotique artériel supplémentaire
attribuable aux contraceptions estro-progestatives n’est « que » de
10 à 20 pour 100 000 femmes par an. En pratique, si ce
travail ne permet pas d’orienter le choix de la contraception vers
tel ou tel dispositif, il rappelle l’importance de l’évaluation du
risque cardiovasculaire avant la prescription d’une contraception
hormonale, et confirme l’absence d’impact des pilules progestatives
pures sur le risque thrombotique artériel.
Alexandre Haroche
Lidegaard O et coll.: Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N Engl J Med 2012; 366: 2257-66.
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