L’hépatite C est la plus fréquente des hépatites virales, cause
possible de cirrhoses et d'hépato carcinomes. Son traitement
comporte communément l'association d'interféron alpha pégylé
(PEG-IFN alpha) et d’antiviraux. Or, l’interféron, par le biais
d’un déficit sérotoninergique, expose à des syndromes dépressifs
fréquents : jusqu' à 70 % des patients atteints d’hépatite C
traités par interféron alpha souffrent de syndromes dépressifs
légers à modérés et jusqu' à 20 à 40 % de dépressions sévères,
responsables d'une moindre qualité de vie, d'échecs thérapeutiques
potentiels, voire d'effets secondaires graves pouvant aller
jusqu'à la tentative d'autolyse.
Dans la littérature médicale, quelques essais thérapeutiques,
souvent de taille réduite, n’ont pas permis de préciser si les
antidépresseurs, et notamment les inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine, étaient à même de prévenir la dépression iatrogène
induite par l’interféron chez des patients infectés par le virus C
sans facteurs de risque psychiatriques.
Escitalopram, 15 jours avant le début du traitement de
l’hépatite
Une étude multicentrique allemande, de phase 3, prospective, en
double aveugle, randomisée contre placebo, menée en groupes
parallèles a donc été conduite par M Schaefer et collaborateurs
afin de préciser l’effet d’un traitement préventif par
escitalopram. Elle s’est déroulée en 3 phases:
- une phase d’observation pré thérapeutique de
12 semaines, permettant de déceler des éléments dépressifs de
base ;
- une phase de traitement comportant l’administration
de 10 mg/ jour d'escitalopram, puis 15 jours plus tard, de PEG-INF
alpha à la dose de 180 mg/kg et de ribavarine pendant 24 ou 48
semaines en fonction du génotype viral ;
- enfin, une phase de suivi post thérapeutique de 24
semaines.
Durant toute la période d' essai, l'état thymique des patients a
été régulièrement suivi à l' aide de l'échelle de dépression
Montgomery-Asberg (MADRS), les effets secondaires, la qualité
de vie, les ajustements thérapeutiques ont été colligés et le taux
d' ARN viral également monitoré. Toute utilisation complémentaire
de benzodiazépines était proscrite mais, en cas de dépression
majeure, le recours, en 2e ligne, à la mirtazapine, était autorisé,
après prescription par un psychiatre expérimenté.
Le critère principal d’évaluation était le taux d’incidence des
dépressions iatrogènes, définies par un score MADRS égal ou
supérieur à 13. Les autre critères analysés étaient le délai de
survenue, l'incidence des dépressions sévères, selon les critères
DMS-IV, la qualité de vie, la réponse virologique, enfin la
tolérance et l'innocuité des traitements.
Moins de symptômes dépressifs qu’avec le placebo
Sur 300 patients éligibles, 181 ont été randomisés, 90 dans le
groupe escitalopram (dont 54 de génotype 1) et 91 dans le groupe
placebo (dont 59 génotype 1). Trente deux pour cent (n =25) des
patients sous l(antidépresseur ont présenté en cours de protocole,
un score MADRS égal ou supérieur à 13 face à 59 % (n =49) dans le
groupe placebo, soit une incidence significativement plus basse
sous escitalopram (p < 0,001). En analyse multivariables, le
sexe féminin et le score de dépression initial sont apparus comme
des facteurs de risque significatifs. Il n'en a pas été de même
pour l'indice de masse corporel, le génotype viral, l'âge des
patients ou encore leur lieu de prise en charge. Une dépression
majeure a été diagnostiquée chez 8 % (n = 7) des patients
traités vs 19 % (n = 19) de ceux sous placebo (p = 0,031) ; de
même, les taux de dépressions qualifiées de sévères, avec un score
MADRS supérieur à 25 ont été respectivement de 1 et 6 %, là encore
très nettement en faveur de l'escitalopram. Globalement, durant les
12 ou 24 semaines de traitement, le score MADRS a eu tendance à s'
élever dans l' un et l' autre groupe mais il est resté toujours
significativement plus bas sous antidépresseur. A la fin de la
période thérapeutique, ce score a tendu à revenir à ses valeurs
initiales dans un délai de 6 mois. La qualité de vie a été
davantage préservée sous traitement. Au plan virologique, 56 % des
patients traités et 46 % de ceux sous placebo ont eu une réponse
virologique prolongée, sans différence significative entre les 2
groupes. L'ajout de mirtazapine s'est avéré nécessaire chez 3 % des
patients traités contre 18 % de ceux recevant le placebo (p =
0,001). Aucune tentative d'autolyse n’a été à déplorer chez
l'ensemble des participants à l'essai. Respectivement, 87 et 88 %
des sujets de chaque bras ont pu recevoir l'intégralité du
protocole thérapeutique. Enfin il y a eu plus d'effets secondaires
répertoriés dans le groupe placebo (87 vs 74 %),
essentiellement de par la survenue plus fréquente de fatigue et de
troubles du sommeil (p = 0,022).
Meilleure qualité de vie, moins d’effets secondaires et pas
d’interférence sur la réponse virologique !
En conclusion, il ressort de cette étude qu'un traitement
préventif par escitalopram diminue de façon significative à la fois
l'incidence et la sévérité des épisodes dépressifs liés à
l'interféron chez des patients traités pour hépatite C chronique et
sans passé psychiatrique ou antécédents d'addiction. S' y associent
une meilleure qualité de vie, une tolérance clinique et biologique
satisfaisante, l'absence d'interférence avec la réponse
virologique.
Dans la littérature, 5 essais avaient été préalablement publiés
sur ce sujet, 4 ne retrouvant aucun bénéfice significatif avec
l'adjonction d'antidépresseurs mais il s’agissait en règle de
travaux de taille réduite, avec une durée de suivi souvent faible
et incluant des patients parfois porteurs d' antécédents
psychiatriques ; un seul essai, récent, portant sur 75 patients
aboutissait aux mêmes résultats, en faveur de l' utilisation
préventive d' antidépresseurs.
Toutefois, il importe de noter que les conclusions du travail de
Schaefer ne sauraient être généralisées à l’ensemble des patients,
et notamment à ceux avec antécédents pathologiques, ni en cas
d’utilisation de nouvelles molécules antivirales ou
d’antidépresseurs plus récents, ce qui, à l’évidence, devra
nécessiter des études complémentaires dans les années à venir.
Dr Pierre Margent
Schaefer M et coll. : Escitalopram for the prevention of Peg interferon- alpha 2 a- associated depression in hepatitis c virus- infected patients without previous psychiatric disease. A randomized trial. Ann Intern Med 2012; 157, 94-103.
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