2018 confirme l’immunothérapie en oncologie thoracique

Chargé de faire état des meilleurs articles 2018 en oncologie thoracique, Laurent Greillier rappelait d’abord à quel point l’immunothérapie a modifié le paysage thérapeutique, à l’exception peut-être des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de stade métastatique avec addiction oncogénique, une situation dans laquelle la question se posait de savoir s’il fallait préférer une stratégie d’escalade passant aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (EGFR-TKI) de 3ème génération après échec des EGFR-TKI de 1ère ou 2ème génération, ou s’il fallait prescrire les EGFR-TKI de 3ème génération d’emblée. Dans ce contexte, citons l’étude FLAURA menée par Jean-Charles Soria qui a évalué l’osimertinib versus le géfitinib ou l’erlotinib chez des patients ayant un CBNPC avec délétion de l’exon19 ou mutation L858R jamais traités. Cette étude a montré une supériorité significative de l’osimertinib en survie sans progression (18,9 mois contre 10,2 mois, HR [Hazard ratio] = 0,46), homogène dans tous les sous-groupes prédéfinis, avec un taux de réponse élevé et surtout une durée de réponse significativement meilleure.

La survie globale a également été améliorée (HR = 0,63) sans augmentation de la toxicité et donc avec une qualité de vie équivalente. Ces résultats sont susceptibles de faire des EGFR-TKI de 3ème génération le traitement de référence dans cette indication, a conclu Laurent Greillier.

Le même type de question se posait en cas de réarrangement ALK, les TKI ALK se distinguant selon leur capacité à inhiber ALK, leur spécificité (sur d’autres cibles : MET, ROS1), leur spectre d’action sur les mécanismes de résistance et, c’est important car les métastases cérébrales sont fréquentes, leur activité cérébrale. On décrit ainsi 3 générations de TKI ALK : le crizotinib de 1ère génération, le cerlitinib, l’alectinib et le brigatinib de 2ème génération, et le lorlatinib de 3ème génération. Le brigatinib a été comparé au crizotinib chez des patients avec CBNPC ALK+ avancé ou métastatique jamais traités par TKI ALK, avec un bénéfice clair en survie sans progression (HR = 0,49), en taux de réponse et en durée de la réponse. De manière importante, il a montré aussi une réponse intracrânienne nettement plus marquée qui en fait aujourd’hui une référence dans cette indication.

Les CBNPC métastatiques sans addiction oncogénique

Jusque récemment, l’algorithme de prise en charge de ces CBNPC passait par le pembrolizumab en cas de taux de PD-L1> 50 %, suivi en cas de progression par un doublet de platine avec ou sans bevacizumab, puis maintenance, ou par ce même doublet, suivi d’un anti-PD-1/PD-L1, ou du docétaxel en cas de taux de PD-L1 < 50 %. Cet algorithme pourrait changer si l’on suit les résultats de KEYNOTE-189 qui comparait la chimiothérapie par pemetrexed plus un dérivé de platine à ce même traitement plus pembrolizumab avec maintenance par pemetrexed (puis pembrolizumab) dans le premier cas, par pembrolizumab pour 31 cycles dans le second cas. La combinaison avec le pembrolizumab a permis une amélioration significative de la survie sans progression (HR = 0,52) et de la survie globale, homogène dans tous les sous-groupes et quel que soit le taux de PD-L1. L’atezolizumab a montré le même type de résultat dans IMPOWER-150. Combiné à une association carboplatine + paclitaxel+ bevacizumab, il a montré une supériorité significative à la chimiothérapie seule en survie sans progression (HR = 0,62), quel que soit le taux de PD-L1 (mais d’autant plus marquée que ce taux est plus élevé), et en survie globale. L’étude KEYNOTE-407, quant à elle, s’est focalisée sur les carcinomes épidermoïdes bronchiques dans lesquels elle a comparé la chimiothérapie + pembrolizumab à la chimiothérapie seule avec le même succès de l’immunothérapie en survie sans progression et en survie globale. Ces études devraient permettre aujourd’hui de placer les anti-PD-1 en première ligne thérapeutique en cas de CBNPC de stade avancé sans addiction oncogénique et avec PD-L1< 50 %, a précisé Laurent Greillier.

Cancers à petites cellules de stade avancé

Dans cette indication, c’est l’atezolizumab qui s’est distingué dans l’étude IMPOWER133 qui l’a comparé en association avec le carboplatine + etoposide à la chimiothérapie seule, suivi d’une maintenance par atezolizumab ou placebo. La survie sans progression a été significativement améliorée (HR = 0,77) au même titre que la survie globale, faisant d’IMPOWER 133 la première étude à montrer un tel résultat depuis 20 ans… Tous les sous-groupes en bénéficient, quelle que soit la charge mutationnelle.

Dr Dominique-Jean Bouilliez

Référence
Greillier L : Meilleurs articles en oncologie thoracique. 23ème CPLF (Congrès de Pneumologie de Langue Française) (Marseille) : 25-27 janvier 2019.

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