Achondroplasie: un analogue du peptide natriurétique de type C franchit la phase 2

L’achondroplasie est la principale cause de nanisme dysharmonieux avec une prévalence de 1 sur 25 000 naissances vivantes dans le monde. Elle est due à des mutations du gène du récepteur 3 du facteur de croissance fibroblastique FGFR 3, gène encodant un récepteur transmembranaire impliqué dans la régulation de la croissance linéaire des os longs. Aucun traitement pharmacologique n’a été approuvé pour l’achondroplasie, hormis l’hormone de croissance, autorisée au Japon dans cette indication. Or, le peptide natriurétique de type C a montré son intérêt pour stimuler la croissance osseuse chez des animaux atteints d’achondroplasie. Le vosoritide, forme synthétique du peptide natriurétique de type C, possède une demi-vie plus longue que la forme endogène. Une injection quotidienne sous-cutanée a montré chez la souris une correction du nanisme dysharmonieux et une amélioration de la vitesse de croissance chez la souris et le singe.

Ces résultats prometteurs ont permis de passer à une expérimentation chez l’homme. Les résultats de l’essai phase 2 ont été publiés récemment. Il s’agit d’une étude multinationale dont l’objectif principal est d’évaluer la tolérance du traitement chez des enfants de 5 à 14 ans. Au total 35 enfants ont été enrôlés. Le vosoritide était administré en injections quotidiennes sous-cutanées, à des doses de 2,5 μg (n = 8), 7,5 μg (n = 8), 15 μg (n = 10) ou 30 μg par kilo (n = 9). Après 6 mois, ceux qui avaient débuté avec 2,5 μg passaient à la dose de 7,5 μg par kilo puis 15 μg par kilo, et ceux qui avaient débuté avec 7,5 μg passaient à la dose de 15 μg par kilo. Les données ont été recueillies après 24 mois et 30 patients sont enrôlés dans une extension de l’étude pour un suivi au long cours, avec un suivi moyen de 42 mois.

La totalité des patients rapportent des effets indésirables. Mais ils sont le plus souvent bénins, à type de réaction transitoire au point d’injection. Des manifestations cardio-vasculaires, notamment des modifications de la pression artérielle sont relevées, mais asymptomatiques et ne nécessitant pas d’intervention médicale ni d’arrêt du traitement. Des évènements plus sérieux sont toutefois notés chez 4 des 35 patients (11 %), parmi lesquels une apnée obstructive du sommeil, une hypertrophie amygdalienne, un kyste thyréoglosse, et un syrinx. Aucun décès n’est rapporté, ni aucune réaction anaphylactique.

Si l’objectif principal de l’étude était de vérifier la bonne tolérance du traitement, ses effets cliniques n’en sont pas pour autant à négliger. Le traitement se traduit en effet par une accélération de la vitesse de croissance pendant les premiers 6 mois, d’environ 2 cm de plus que la vitesse de croissance avant le traitement, à partir de la dose de 15 μg par kilo. L’amélioration de la vitesse de croissance se maintient pendant 42 mois avec les doses de 15 μg par kilo et de 30 μg par kilo. Dans ces cas, la vitesse de croissance annuelle obtenue est sensiblement la même que celle des enfants du même âge et de taille moyenne dans la population générale.

Ces résultats prometteurs vont certainement susciter des espoirs. Nul doute que la poursuite de l’expérimentation sera scrutée avec attention.

Dr Roseline Péluchon

Référence
Savarirayan R et coll. : C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. The New England Journal of Medicine le 4 juillet 2019.

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