ADVOCATE : piste des inhibiteurs du récepteur C5a dans les vascularites associées aux ANCA

La VAA (Vascularite Associée aux Anticorps anti-neutrophiles cytoplasmiques ou ANCA) est un groupe de maladies auto-immunes graves, rares et évolutives. Elle peut toucher les vaisseaux sanguins de différents organes tels que les poumons, la peau, le cœur mais également les reins.

La VAA est associée à une mortalité élevée et un risque majeur d’insuffisance rénale terminale et est traditionnellement traitée par des corticoïdes à fortes doses + cyclophosphamide /ou rituximab. Les patients atteints de cette maladie reçoivent cependant une dose cumulée très importante de corticoïdes au cours de leur vie, ce qui est à l’origine de nombreuses complications et comorbidités.

La découverte de l’anaphylatoxine peptidique C5a, libérée lors de l’activation du complément, et de son rôle central dans l’inflammation tissulaire médiée par les ANCA a permis d’envisager la piste de l’inhibition du récepteur C5a pour remplacer les corticoïdes dans le traitement de la VAA. L’essai de phase II CLEAR a permis de comparer l’avacopan, inhibiteur du récepteur C5a administré par voir orale, aux glucocorticoïdes dans le traitement de la VAA. Cette étude conduite en Europe a permis de démontrer que l’avacopan pouvait améliorer le contrôle de la vascularite rénale en comparaison aux glucocorticoïdes.

Pour confirmer ces résultats, une grande étude de phase III, randomisée en double aveugle et intitulée ADVOCATE, a été mise sur pied pour recruter 330 patients atteints de granulomatose de Wegener ou polyangéite microscopique, et positifs pour la protéinase 3 (PR3) ou encore les anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles périnucléaires (MPO-ANCA), et nécessitant l’ajout de cyclophosphamide ou de rituximab pour avoir un meilleur contrôle de la maladie.

Supériorité de l’avacopan à 52 semaines

Ces patients ont été répartis en deux groupes : un groupe (contrôle) a reçu de la prednisone 60 mg/j avec réduction progressive de la dose jusqu’à 0 mg/j en 20 semaines (n=164), et l’autre groupe a reçu de l’avacopan 30 mg deux fois/jour (n=166). Tous les patients de l’étude ont également reçu du rituximab (4 semaines) ou du cyclophosphamide (13 semaines) suivis par de l’azathioprine, et ce pour une durée totale de suivi de 52 semaines. Les critères primaires de jugement définis étaient : la rémission à 26 semaines évaluée par le score BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) et la rémission maintenue à 52 semaines de suivi, toujours évaluée par le score BVAS.

Dr Peter Merkel (Philadelphie, USA) a présenté les résultats de cette étude et a d’abord mis en avant que plus de 90 % des patients ont suivi le protocole établi jusqu’au bout. Par ailleurs, la non-infériorité de l’avacopan en terme de rémission à 26 semaines est avérée (72,3 % contre 70,1 % pour le groupe contrôle traité par la prednisone, p<0,0001) ainsi qu’une supériorité de la rémission à 52 semaines (65,7 % de rémission contre 54,9 % pour le groupe contrôle, p=0,0066). A noter que l’index de toxicité des glucocorticoïdes a également été réduit de façon significative, notamment parce que la quantité de prednisone absorbée a été nettement inférieure aux protocoles classiques.

Dr P Merckel conclue sa présentation en notant que ces bénéfices cliniques de l’avacopan ont été démontrés sans signal de tolérance préoccupant, faisant de cette molécule la prochaine (r)évolution dans la prise en charge de ces vascularites, surtout chez les patients ayant des comorbidités susceptibles de décompenser sous corticoïdes.

Dr Dominique-Jean Bouilliez

Références
Merkel P et coll. : A Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study of Avacopan in Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associated Vasculitis. Congrès annuel de la ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR). 3 juin 2020 (virtuel). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02994927

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