Publié le 13/02/2019

Ajouter le docétaxel à la déprivation androgénique devant une réascencion du PSA ?

Approximativement, 15 à 30 % des patients traités pour un cancer de la prostate (CP) localisé présentent une ré ascension du taux d’antigène prostatique spécifique (PSA) dans les 10 années suivantes, le délai médian étant de 8 à 10 ans avant l’apparition de métastases à distance. Plusieurs facteurs de risque sont bien établis : un score de Gleason élevé de 8 à 10, un délai initial entre traitement de première intention et remontée du PSA court, de moins de 3 ans, une vélocité du PSA de plus de 0,75 ng/mL par an et un temps de doublement du taux de PSA de moins de 6 mois.

A ce jour, il n’y a pas de consensus sur les traitements à mettre en œuvre dans une telle situation. Nombre de praticiens ont recours à un traitement de privation androgénique (ADT), sans preuve formellement établie de l’intérêt de cette mesure en cas de rechute biologique isolée du PSA. L’association ADT-docétaxel a fait la preuve, dans 3 essais cliniques randomisés, de son efficacité en situation de cancer métastatique hormono dépendant, avec, globalement, un gain de 9 % pour la survie globale et une baisse de 16 % du taux d’échec à 4 ans. Mais, en l’absence de métastase, le gain en termes de survie globale est plus imprécis. Un essai clinique a donc été mis en place afin de comparer la combinaison ADT-docétaxel vs ADT en monothérapie chez des malades atteints de CP localisé, traités initialement par prostatectomie radicale et/ ou radiothérapie, présentant une ré ascension du taux de PSA.

Les participants inclus n’avaient pas de métastases cliniques ou radiologiques décelables mais étaient tous à haut risque de récidive. Ils étaient âgés de plus de 18 ans, présentaient un CP histologiquement prouvé, déjà traité et une ré ascension du taux de PSA, selon les critères de l’American Society for Therapeutic Radiology and Oncology. Le CP était un adénocarcinome avec atteinte ganglionnaire, non métastatique, mais avec des facteurs de risque notables de récidive. En outre, ils avaient un état général (performance status) encore bon et une durée de vie estimée de plus de 12 mois Enfin, leurs fonctions rénales, hépatiques et hématologiques étaient conservées. Les critères d’exclusion étaient une chimiothérapie antérieure, une autre néoplasie concomitante, une insuffisance cardiaque congestive, un angor, un infarctus myocardique récent ou une contre-indication à la corticothérapie.

Il s’agit d’un essai ouvert, randomisé, de phase 3, multicentrique : 28 centres hospitaliers français y ont participé.

Les patients ont été enrôlés entre Janvier 2003 et Septembre 2007, avec un suivi jusqu’ au 12 Avril 2017. Une stratification a été faite en fonction du traitement initial, prostatectomie radicale vs radiothérapie et du temps de doublement du PSA, de 6 mois ou plus. Le protocole ADT seul consistait en l’injection intra musculaire d’un agoniste de l’hormone de libération lutéinique (la triptoréline), à la posologie de 11,25 mg tous les 3 mois pendant un an, associé à un anti androgène non stéroïdien (le bicalutamide) durant les 3 premières semaines du traitement. Le docétaxel était administré par voie intra veineuse 70 mg/m² en un jour, par cycles de 3 semaines et pour un total de 6 cycles. La surveillance a consisté en un dosage régulier du PSA, toutes les 3 semaines initialement, complété, en cas d’ascension, par une recherche de métastases en imagerie.

Le principal critère étudié a été le délai sans progression du PSA (PSA-PFS), progression définie comme une augmentation de 50 % ou plus du taux de PSA par rapport au nadir ou comme une élévation « absolue », de 0,2 ou moins à 2,0 ng/mL. Les autres paramètres analysés ont été l’évolution du PSA sous traitement, le délai sans atteintes secondaires à l’imagerie, la survie globale, la tolérance et la qualité de vie. Toutes les données ont été analysées statistiquement en intention de traiter.

Délai dans progression du PSA : 20 mois contre 19

Entre le 4 Juin 2003 et le 25 Septembre 2007, 277 patients à haut risque, naïfs de toute hormonothérapie, ont présenté une ré ascension du taux de PSA, dont 254 réunissant les critères d’éligibilité. Globalement, dans le bras docétaxel, 119 sur 125 (95,2 %) ont reçu les 6 cures prévues, à une dose moyenne par cycle de 132 (70- 170) mg. Le PSA-PFS, avec une progression de 0,2 à 2,0 mg/mL, par palier de 0,1 mg/mL n’a pas différé significativement entre les 2 groupes. Après une médiane de suivi de 30 mois, 79 patients (63,2 %) sous ADT -docétaxel vs 81 (64,8 %) sous hormonothérapie uniquement, étaient en progression. La médiane du PSA-PFS s’établit, respectivement, à 20,3 (Intervalle de confiance à 95 % [IC] : 19,0-21,6) comparativement à 19,3 (IC : 18,2-20,8) mois, soit un Hazard Ratio [HR] à 0,85 (IC : 0,62-1,16 ; p = 0,38). Les résultats ne se modifient guère quand on ne prend pas en compte la période initiale post-randomisation mais il apparaît que la prostatectomie radicale a été suivie, dans l’ensemble, d’un PSA-PSF plus long que la radiothérapie (HR : 0,29 ; IC ; 0,21-0,42 ; p < 0,001). Durant le traitement, à la 12^e semaine, 116 (93,3 %) sous association et 116 également (92,8 %) en monothérapie, ont présenté une baisse d’au moins 50% de leur taux de PSA , avec une réponse complète dans 72,8 et 64,8 % des cas.

Après un suivi médian de 10,5 ans, on ne décèle aucune différence dans la fréquence d’apparition de lésions secondaires radiologiquement diagnosticables (HR à 1,03 ; IC : 0,74- 1,43 ; p = 0,88). Il y a eu 40 décès (32,0 %) dans le bras ADT-docétaxel et 46 (36,8 %) en cas d’hormonothérapie seule, aucune de ces évolutions létales n’étant liée au traitement. La qualité de vie globale des patients est comparable dans les deux groupes. Les effets secondaires, de grade 3-4, plus souvent rapportés sous ADT-docétaxel, ont une neutropénie (48,0 %), fébrile dans 8,0 % et une thrombopénie dans 3,0 % des observations.

Cet essai qui avait donc pour but de comparer un traitement par ADT-docétaxel vs ADT seul chez des patients présentant une ré ascension de leur PSA après un traitement local de première intention d’un CP non métastatique, n’a mis en évidence, après un suivi de 30 mois, aucune différence de PSA-PSF entre les 2 bras, malgré un risque de progression plus faible, minoré d’environ 15 % en cas d’utilisation du docétaxel. On constate une supériorité de la prostatectomie totale première vs la radiothérapie, mais on a eu plus souvent recours à cette dernière technique dans des cas plus évolués. Après un suivi de 10,5 ans, on ne retrouve pas de différence dans le taux d’apparition de lésions radiologiquement décelables.

Dans la littérature, un seul essai de phase 3, dénommé TAX 3503, avait décelé, après un suivi médian de 31,5 mois, une tendance en faveur de la combinaison avec le docétaxel, mais avec un effet clinique se situant à la marge et, de plus, un arrêt précoce de l’essai. Une méta-analyse de 4 autres études, rassemblant 2 348 malades présentant un CP localement avancé avait, également, démontré un bénéfice avec le docétaxel, mais on se doit de signaler que ces essais étaient très différents de celui rapporté ici.

Ce travail doit faire l’objet de quelques réserves. Le critère principal retenu, le PSA-PSF peut paraître discutable face à d’autres, tels la mortalité globale ou spécifique ou encore la survie sans métastases décelables. Une seconde limite tient dans le fait que le travail n’a pu déceler des larges effets et qu’il a été ouvert. Enfin il y a pu avoir une sous-estimation des lésions métastatiques à l’imagerie.

En conclusion, la comparaison ADT-docétaxel vs ADT seul, en intention de traiter, n’améliore pas, de manière significative, le PSA-PSF des patients avec CP à haut risque, après traitement initial d’ un CP et présentant une ascension de leur taux de PSA, sans métastases patentes.

Dr Pierre Margent

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Voilà ce qui arrive à traiter un cancer quiescent

Le 14 février 2019

Notez, d’emblée, que 15 à 30 % des patients traités pour un cancer de la prostate (CP), localisé, présentent, de façon assez inattendue, une progression de l’antigène prostatique spécifique (PSA) dans les 10 années suivantes, le délai médian étant de 8 à 10 ans avant l’apparition de métastases à distance.

Ce qui signifie, aussi, qu’au moins 70 % au moins, peut-être même 85 %, des cancers de prostate découverts par le taux de PSA n’auront jamais de progression. Ce fait est bien connu : le cancer localisé quiescent. Pourquoi les traiter sans véritablement connaître leur danger potentiel ?

Recours à l’histoire.

1878. C’est la surprise générale pour les médecins français qui suivent les cours et les travaux d’anatomie pathologique réalisés à Strasbourg par un médecin allemand, nommé par Bismarck (annexion de l'Alsace en 1870), élu trois fois doyen de la Kaiser-Wilhelm-Universität : Von RECKLINGHAUSEN. Celui-ci constate et note, en allemand gothique difficile à lire sur des petits papiers, les résultats de ces autopsies systématiques et que les cancers de la prostate sont de deux sortes :
a) Les cancers quiescents (environ 90 %) qui le restent sans jamais donner de métastases le dossier hospitalier des services de HC de Strasbourg en fait foi, par le caractère très complet des autopsies.
b) Les cancers qui métastasent et cette fois, dès leur apparition au point même de quitter l’organe qui leur a donné naissance à 100 % parfois, à 80 % presque toujours.

Mais ces travaux allemands sur la prostate ne seront jamais publiés. Les autopsies continueront de 1878 à 1978, un siècle. Ils resteront inconnus classés au premier étage de l’Institut, où LOUIS FRUHLING son successeur en 1961 me montre ces notes manuscrites à traduire. Pourquoi l’auteur ne les a pas publiés ? Von Recklinghausen est passionné par bien d’autres sujets.

Lesquels ? La neurofibromatose de type 1, le syndrome de Recklinghausen, en fait l’acromégalie, la maladie de Von Recklinghausen-Appel Baum (ou syndrome de Troisier-Hanot-Chauffard). Mais surtout par l’hémochromatose. Moins connus, l’ostéite fibrokystique de Von Recklinghausen (ou maladie de Engel-Recklinghausen): les manifestations osseuses (tuméfactions et déformations des tibias, des avant-bras, des mâchoires avec chute des dents) lors de l'hyperparathyroïdie primitive, les tumeurs de Von Recklinghausen, etc.

Faute de pouvoir prédire le caractère non métastasant des cancers localisés quiescents, plusieurs facteurs de risque sont invoqués pour tenter d’établir leurs dangerosités variables par un score de Gleason élevé de 8 à 10 (un score justement bien débattu ces derniers temps), par un temps assez court entre premier traitement et la remontée du PSA (moins de 3 ans), par une vélocité du PSA de plus de 0,75 ng/ml par an et par un temps de doublement du taux de PSA de moins de 6 mois.

Oublions le Gleason. Voyons le temps assez court entre premier traitement et la remontée du PSA (moins de 3 ans). Nous avions un cancer quiescent, naïf, non encore traité. Nous voici devant un cancer muté. Par quoi ? Par la castration chimique, par l’analogue. Nous avions un cancer quiescent. Nous voici devant un CRPC, un cancer résistant à la castration. On devrait dire un cancer muté par la castration.

Comment espérer que le docétaxel, un poison issu du monde végétal, un alcaloïde obtenu par hémisynthèse à partir d'une molécule extraite des feuilles de l'if européen puisse modifier la progression de ce cancer muté qui est régi par les hormones stéroïdiennes ?

A ce jour, il n’y a toujours pas de consensus sur les traitements à mettre en œuvre dans une telle situation. Nombre de praticiens ont recours à un traitement de privation androgénique (ADT).
Pourtant sans aucune preuve établie de l’intérêt de cette mesure en cas de rechute biologique isolée du PSA.

L’association ADT-docétaxel a fait ses preuves (?), dans 3 essais cliniques randomisés, et celle de sa faible efficacité en situation de cancer métastatique (encore) hormonodépendant, avec, globalement, un gain de 9 % pour la survie globale et une baisse de 16 % du taux d’échec à 4 ans. Oui mais bien peu !

Un essai clinique a donc été mis en place afin de comparer la combinaison ADT-docétaxel vs ADT en monothérapie chez des malades atteints de CP localisé, traités initialement par prostatectomie radicale et/ ou radiothérapie, présentant une réascension du taux de PSA.

Après un suivi médian de 10,5 ans, on ne décèle aucune différence dans la fréquence d’apparition de lésions secondaires osseuses radiologiquement visibles. Il y a eu 40 décès (32,0 %) dans le bras ADT-docétaxel et 46 (36,8 %) en cas d’hormonothérapie seule.

Conclusion des auteurs : aucune de ces évolutions létales n’est liée au traitement. Alors qu’elles le sont dans 85 % des cas.

Dr Jean Doremieux

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