Allogreffe à conditionnement atténué dans la leucémie lymphoïde chronique de mauvais pronostic

Malgré les progrès représentés par l’introduction des analogues des purines et du rituximab dans l’arsenal thérapeutique contre la leucémie lymphoïde chronique (LLC), le pronostic reste sombre pour certains patients. Chez ces derniers, la question de l’intensification thérapeutique par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques se pose, ce d’autant qu’un effet « graft versus leukemia » existe dans cette maladie. Ici, les auteurs présentent les résultats d’un essai de phase 2 multicentrique prospectif ayant proposé l’allogreffe à conditionnement atténué aux patients âgés de 18 à 65 ans présentant une LLC de mauvais pronostic selon les critères suivants : caractère réfractaire de la maladie ou rechute précoce dans l’année qui suit un traitement à base d’analogues des purines, rechute post autogreffe, LLC progressive avec facteurs biologiques péjoratifs (11q-, 17p-, IGHV non muté). L’objectif principal était la sécurité, les objectifs secondaires étaient la survie globale (OS), sans événements (EFS) et l’impact pronostique de la maladie résiduelle (MRD définie par plus de 1 cellule pathologique sur 10 000 leucocytes sanguins ou médullaires).

Cent patients ont été inclus, 90 d’entre eux (âge médian 53 ans ; 27-65) ont pu être allogreffés et les résultats sont présentés avec un suivi médian de 46 mois (7-102). Les donneurs HLA identiques (AB en sérologie et DR moléculaire) étaient familiaux ou non apparentés et les cellules souches étaient des CSP. Les conditionnements ont varié au fil du temps : entre 2002 et 2005, fludarabine et cyclophosphamide (FC) ou FC + Total Body Irradiation TBI 2 Gy + alemtuzumab (TCD), ce dernier ayant ensuite été abandonné pour des problèmes de prise de greffe, puis à partir de 2005 FC + busulfan (FCB) pour les patients réfractaires. La prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte (GVH) comportait de la ciclosporine et du méthotrexate + mycophénolate pendant une courte durée. Des injections de lymphocytes du donneur (DLI) pouvaient être réalisées en cas de chimérisme incomplet ou de MRD détectable.

La reconstitution hématopoïétique a été rapide, mais quelques non prises ont été observées après conditionnement par FC ou TCD. Le délai médian de récupération neutrophile ≥ 500/mm3 était de 10 jours (0-24) chez les patients ayant reçu du G-CSF et de 16 jours (0-28) chez ceux n’ayant pas reçu de G-CSF. Le délai médian de récupération plaquettaire ≥ 20 000/mm3 était de 8 jours (0-30). La toxicité non hématologique précoce a été faible, principalement des mucites généralement de grade 1 ou 2. Un total de 83 % des patients ont obtenu un chimérisme 100 % donneur dans un délai de 80 jours (25-600) soit après greffe soit après greffe + DLI (15 patients ont reçu des DLI). Une GVH aiguë de grade 2-4 ou 3-4 est survenue dans respectivement 45 et 15 % des cas, après allogreffe ou allogreffe + DLI. L’incidence cumulée à 2 ans de la GVH chronique ou extensive chez les patients en vie après 100 jours était de respectivement 73 et 55 %.
A 4 ans, la mortalité non liée à la rechute est de 23 %, l’OS est de 65 % et l’EFS de 42 %. Il est intéressant de noter que l’existence du facteur génétique de mauvais pronostic, la délétion 17p (n=13), n’a pas eu d’impact négatif sur l’OS et l’EFS et 7 des 13 patients vivants sont toujours en rémission complète dont 6 avec une MRD indétectable. En revanche, le caractère réfractaire de la LLC lors de la greffe s’est avéré être un facteur de mauvais pronostic avec un fort impact sur l’OS, l’EFS et la NRM.

En conclusion, bien que des améliorations soient visiblement nécessaires en termes de  conditionnement dans ce type de greffe et que le caractère HLA « compatible » des donneurs ait été jugé sur la sérologie pour la classe I, laissant vraisemblablement des mismatches non identifiés, il est intéressant de noter que la moitié des patients de cette série sont en vie avec MRD indétectable à moyen terme, malgré le pronostic sombre de leur maladie, y compris chez les patients avec délétion 17p. Visiblement et logiquement, il vaut mieux amener ces malades en réponse avant ce type d’allogreffe et des progrès en amont sont donc absolument indispensables. Quant à savoir si ce type de greffe infléchit le cours naturel de la maladie, il est trop tôt pour le dire.

Dr Delphine Rea

Référence
Dreger P et coll. : Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukaemia : long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood, 2010; 116: 2438-2447.

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