Alzheimer : les avancées très prometteuses de la pharmacogénomique

Les formes génétiques de la maladie d’Alzheimer (MA) sont rares (<2 %). Les gènes impliqués dans celles-ci ont été  identifiés : précurseur de la protéine amyloïde: APP (32 mutations et duplications,) préséniline1 (165 mutations) et préséniline 2 (12 mutations). Par contre, des criblages de génome entier ont mis en évidence que certains polymorphismes de près de 200 gènes modifieraient le risque de MA. Le plus célèbre de ces gènes code pour l’apolipoprotéine E (transporteur du cholestérol dans le cerveau) dont le génotype ε4 représente un facteur de risque et de sévérité de la MA. Dernièrement, des gènes codant pour la clusterine et CR1 ont aussi été incriminés. Le rôle du génome dans la MA peut également s’exercer à d’autres niveaux. Certains gènes mitochondriaux sont  impliqués dans le vieillissement. D’autres gènes peuvent influencer les effets thérapeutiques ou indésirables des médicaments actuellement disponibles.

La super famille des cytochromes se compose d’hémoprotéines microsomiales impliquées dans la phase I du métabolisme de très nombreux psychotropes utilisés dans la MA notamment. Les sujets peuvent être des métaboliseurs faibles (MF), ultrarapides (MU), normaux MN) ou intermédiaires (MI). Ainsi, 80 % des patients tout venant avec une  dépression résistante, 60 % des patients non répondeurs aux neuroleptiques et 50 à 70 % de ceux ayant une réponse paradoxale aux benzodiazépines sont porteurs de polymorphisme génétique des isoenzymes du cytochrome P450 :  CYP2D6, CYP2C9 and CYP3A4 (PM or UM). Or, la galantamine et le donepezil utilisent le CYP2D6. Dans ce cadre, R. Cacabelos auteur d’une excellente revue sur ce sujet publiée dans Medscape, rappelle les résultats d’un travail effectué en 2008. Les auteurs ont montré que l’efficacité du donepezil variait selon le polymorphisme CYP2D6. Les patients métaboliseurs faibles et métaboliseurs ultrarapides, à la différence des autres catégories, avaient une mauvaise réponse thérapeutique au donepezil à la dose de 5 mg/j . Le génotype ApoE influence la réponse aux traitements puisque les patients Apo€ 4 ont une forte évolutivité de leur maladie et une faible réponse thérapeutique. De même, les patients avec une mutation PSEN1 sont mauvais répondeurs et les PSEN2 bon répondeurs. Dans cette revue générale, l’auteur a fait une liste impressionnante des nombreux gènes potentiellement impliqués.

En conclusion, l’étude des différents polymorphismes des nombreux gènes impliqués dans le métabolisme des médicaments va représenter une avancée déterminante dans les futurs essais thérapeutiques car elle pourrait permettre une « personnalisation »  intelligente du traitement dans de nombreuses pathologies.

Dr Christian Geny

Référence
Cacabelo R : .Pharmacogenomics and therapeutic strategies for dementia. Expert Rev Mol Diagn. 2009 ; 9 (6) : 567-611

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