Apport de la génétique en cardiologie

La génétique occupe une place de plus en plus importante en cardiologie et ce n’est qu’un début. Les avancées de la génétique moléculaire ont en effet permis d'identifier de nombreux gènes responsables des maladies cardiaques ou des facteurs de risque cardiovasculaire les plus divers. Les recherches d’abord centrées sur les maladies rares se sont orientée depuis la fin des années 80 vers les maladies communes au terme de trois décennies de progrès incessants. Le début des années 2000 a marqué un tournant dans cette histoire avec l’aboutissement qu’a été le séquençage du génome humain complet au terme de plus de dix années de travail, de mobilisation internationale et d’un investissement qui a atteint les trois milliards de dollars US.

C’est peu dire que pendant tout ce temps les outils de la génétique moléculaire ont connu des évolutions majeures. Les puces à ADN ont cédé à la place à des techniques de génotypage de plus en plus sophistiquées qui permettent d’établir des corrélations génotype-phénotype de plus en plus précises et d’étudier l’expression des polymorphismes géniques. Le séquençage à haut débit du génome entier constitue une révolution grâce à l’informatique et aux mathématiques, sans oublier les raffinements des outils de découpage et d’amplification de l’ADN qui appartiennent aux biotechnologies.

L’inventaire de plus en plus exhaustif des SNP (single nucleotide polymorphism) a débouché sur une connaissance approfondie des maladies rares monogéniques et des piste sérieuses encore hypothétiques dans les maladies communes polygéniques dont l’étude génétique s’annonce plus complexe mais déjà prometteuse dans quelques cas particuliers. Le séquençage à haut débit du génome complet en quelques heures et pour quelques centaines d’euros marque un changement de paradigme qui doit être l’objet de réflexions éthiques et non devenir un marché lucratif, objet de tous les fantasmes et de toutes les dérive, sans la moindre régulation.

L’étude des maladies rares monogéniques ou oligéniques : une première période qui a porté ses fruits

Cette période qui va de la fin des années 80 au début du troisième millénaire a été l’occasion d’aborder les maladies rares monogéniques bien identifiées : cardiomyopathies, arythmies, prolapsus valvulaire mitral (PVM), biscuspidie, valvulopathies, maladies vasculaires telles le syndrome de Marfan ou la maladie d’Ehlers-Danlos, sans oublier les grands facteurs de risque métaboliques comme l’hypercholestérolémie familiale, à titre d’exemples. Les avancées pathogéniques ont été considérables à la lueur de ces premières informations génétiques qui ont constitué un véritable galop d’essai.

Une première étape cruciale

Cette première étape qui fut longue et laborieuse, consacrée à l’exploration des maladies rares nous a beaucoup appris sur les gènes et des notions importantes sont apparues : leur expressivité variable en premier lieu, mais aussi leur pléiotropie, un seul gène codant pour des phénotypes divers. La pénétrance variable ou incomplète, l’intervention de facteurs modulateurs, l’épigénétique sont venus enrichir la donne. Le modèle des maladies oligogéniques plutôt que monogéniques s’est imposé et a conduit à des approches physiopathologiques nouvelles, revues, corrigées et affinées qui sont autant de voies d’accès à des stratégies thérapeutiques innovantes basées en partie sur des cibles biologiques communes ou partagées par diverses entités.  Les études d'association pangénomique dites en anglais GWAS (Genome Wide Association Study) ont largement contribué aux progrès accomplis. Elles permettent d’établir des associations entre les variants génétiques d’une vaste cohorte et divers traits phénotypiques. Elles se focalisent de facto sur les polymorphismes nucléotidiques qui sont caractéristiques du génotype spécifique d’un individu donné et impliqués dans divers phénotypes. Une GWAS portant sur l’ensemble du génome permet d’obtenir un maximum de variants sans permettre pour autant d’établir des relations de causalité entre SNP et traits phénotypiques.

Les arythmies héréditaires au sens large


Les arythmies héréditaires ont constitué, à cet égard, un excellent modèle en termes de développement clinique et le syndrome du QT long (SQTL) en est particulièrement représentatif. Il se caractérise notamment par :
•    Un phénotype hautement variable : la mutation génique causale peut être présente mais le QT normal et à l’inverse, son absence est compatible avec un QT long, ce qui témoigne de l’intervention de plusieurs mutations. Plus de 15 gènes seraient impliqués dans le SQTL et contribueraient à l’hétérogénéité phénotypique du syndrome, par exemple, la forme clinique caractérisée par un allongement du QT tributaire de l’effet des catécholamines.
•    Les caractéristiques phénotypiques ne préjugent en rien des résultats de l’enquête familiale.
•    Selon le gène impliqué, les facteurs associés au risque de mort subite diffèrent.
•    De ce fait, une stratification du risque peut être élaborée en fonction des données suivantes : phénotype, type de mutation, symptômes associés, durée de l’intervalle QTc, âge et sexe, médicaments ou substances chimiques potentiellement toxiques au travers de l’allongement du QTc.

Tous ces paramètres sont désormais essentiels pour personnaliser la prise en charge du SQTL et l’adapter au risque encouru, en excluant, par exemple, les substances cardiotoxiques susceptibles d’allonger le QTc et d’entraîner une mort subite. Comment se mesure l’apport de cette stratification en partie basée sur les données génétiques ? Avant elle, la mortalité du syndrome était proche de 12 % alors qu’elle tend vers zéro à l’heure actuelle. Sur les 78 gènes dits actionnables dans le domaine de la cardiologie (versus 80 en oncologie), 19 seraient impliqués dans les cardiopathies et potentiellement source de progrès en termes de diagnostic, de prévention, d’approche pathogénique et de débouchés thérapeutiques.

Le syndrome de Brugada

L’exemple du syndrome de Brugada en tant que maladie oligogénique avec un phénotype très hétérogène est particulièrement éclairant. Dans les formes familiales de ce syndrome décrit pour la première fois en 1992, la mutation est transmise sur le mode autosomique dominant. L’étude initiale de grandes familles atteintes du syndrome a permis d’identifier au sein du chromosome 3 une région de l’ADN correspondant au gène SCN5A qui code pour la sous-unité alpha du canal sodique cardiaque.

Les mutations de ce gène entraînent une diminution de courant sodique (INa) impliqué dans la phase initiale du potentiel d’action cardiaque. D’autres mutations siégeant sur le même chromosome ont par ailleurs été identifiées, lesquelles influent également mais indirectement sur l’INa. Cependant, ces mutations ne sont pas détectés dans tous les cas de syndrome de Brugada, loin s’en faut : 20 à 30 % seulement sont concernés, ce qui signifie que toutes les mutations causales ne sont pas encore connues, loin s’en faut.  

Une méta-analyse d’études pangénomiques plaide en faveur de plusieurs mutations siégeant dans des locus différents SCN 10A, SCNA  mais aussi HEY2 et bien d’autres, peu parlantes sur le plan analytique. Dans le syndrome de Brugada, les facteurs de transcription apparaissent multiples et diversifiés, situés à divers niveaux du chromosome 3. Les troubles du rythme et de la conduction sont au premier plan et témoignent d’une origine commune, mais les données génétiques actuelles orientent aussi vers une maladie du développement du ventricule droit  avec un gène principal et d’autres gènes susceptibles de moduler le risque de mort subite. C’est ainsi que le modèle génétique du syndrome de Brugada se complète et s’enrichit pour changer peu à peu les stratégies thérapeutiques. Une étude exhaustive des corrélations génotype-phénotype sur de grands échantillons s’avère nécessaire pour parfaire l’ouvrage et envisager d’adapter la prise en charge à une anomalie génétique donnée.

Les maladies communes polygéniques : une deuxième étape qui débute en 2003 

Tous les aspects des maladies cardiovasculaires communes sont peu à peu impactés par les progrès de la génétique qui représente une étape majeure en recherche clinique au travers de nouveaux concepts pathogéniques et de la construction de modèles plus exacts permettant de mieux apprécier les processus de remodelage soutenant les maladies chroniques communes. L’identification des évènements primaires et des patients à risque avec des mesures préventives adaptées en filigrane est primordiale. Elle est le prélude  à la définition de nouvelles cibles biologiques et de nouvelles options thérapeutiques.

Les troubles de la conduction cardiaques familiaux

Un bon exemple est celui des troubles la de conduction cardiaque familiaux qui font partie des arythmies héréditaires et peuvent être inclus dans le groupe des 'troubles familiaux affectant la propagation de l'influx cardiaque et la conduction cardiaque'' ou encore les  PCCD (Progressive Cardiac Conduction Defects) des angloxons correspondant en France à la maladie de Lenègre. Les études génétiques des familles atteintes de ces maladies ont permis de déterminer en partie leurs bases moléculaires. Des modes de transmission à la fois autosomique dominante et autosomique récessive ont été établis et plusieurs mutations identifiées affectant notamment les gènes CSX/NKX2-5 (cardiac-specific homeo box), LMNA A/C (lamine), SNC5A (canal à sodium voltage-dépendant, type V, sous-unité alpha) ou encore PRKAG2 (protéine kinase, activée par l'AMP, non catalytique, gamma-2) à titre d’exemples.

Ces mutations élargissent la grande famille des gènes associés aux troubles de conduction cardiaque. L'étiologie de la maladie de  Lenègre demeure inconnue, mais le recours à des modèles de rats transgéniques a permis d’affiner sa compréhension et d’envisager des pistes pathogéniques : diminution du INa, fibrose du tissu de conduction et perte des connexions intercellulaires au sein de ce dernier. Les cibles moléculaires qui se profilent seront utiles à la prévention des complications, notamment de la mort subite, mais il reste du chemin à faire.
La fréquence allélique et l’effet de taille font des  maladies communes de véritables mosaïques de gènes plus difficiles à appréhender que les maladies mono ou –oligéniques. La complexité polygénique tient aux interactions cumulatives potentielles d’une multitude de petits variants génétiques aux effets individuels très limités ce qui est très différent des situations à un ou quelques variants au plus.

Il est possible que certains gènes associés soient découverts au travers de petits variants communs affectés car certaines mutations à la fois hautement délétères et très mal tolérés, ce qui pourrait être le cas de la fibrillation auriculaire ou encore de la maladie coronaire. La modélisation génétique sera appelée à jouer un rôle croissant comme l’illustre le cas du prolapsus valvulaire mitral caractérisé par  plusieurs gènes de susceptibilité.

Le prolapsus valvulaire mitral

Dans certaines formes de PVM, les études familiales ont révélé que la dégénérescence myxoïde qui fait la gravité de la maladie était en partie liée à des mutations affectant le gène codant pour la filamine A. D’autres gènes sont impliqués : TNS1 codant pour la tensine 1, une protéine importante dans les interactions cellulaires ou encore LCMD1 codant pour la dyxine, une protéine associée au le développement des valves cardiaques. D’autres variants génétiques plus rares concernent le gène  DCHS1 qui code pour une molécule d’adhésion cellulaire.
Un modèle de rat transgénique dans lequel le gène codant pour la filamine A est muté s’avère représentatif de la forme caractérisée par une dégénérescence myxoïde, mais si la mécanotransduction est impliquée, la matrice cellulaire l’est aussi dans ces processus de remodelage et de morphogenèse cardiaque reposant sur des bases génétiques. Une approche similaire peut être envisagée pour certaines valvulopathies comme le rétrécissement aortique calcifié qui ferait intervenir des mutations multiples, rares et peu exprimées, mais cumulatives concernant les gènes impliqués dans l’inflammation, le métabolisme lipidique et le métabolisme phosphocalcique… pour l’instant.

Les inhibiteurs de la PCKS9

Un dernier exemple démontrant la puissance de la génétique moléculaire en cardiologie concerne la découverte d’une nouvelle classe thérapeutique d’hypolipémiants destinés aux hypercholestérolémies sévères notamment familiales : les inhibiteurs de la PCKS9. Entre la découverte princeps et la mise sur le marché de ces médicaments, il a suffi de dix années. En 2006, il est établi que l’invalidation de cette enzyme sous l’effet de mutations sélectives était un facteur de longévité cardiovasculaire. En 2016, il est démontré que son inhibition pharmacologique permet d’abaisser les taux de LDL-cholestérol et la mortalité cardiovasculaire à haut risque. En dix ans, le passage s’est fait d’un  gène responsable à un nouveau traitement en visant  une nouvelle cible biologique.

Conclusion

La puissance de la génétique en cardiologie comme ailleurs semble relever de l’évidence. Elle n’en repose pas moins sur une approche transdisciplinaire de tous les instants, regroupant cliniciens, cardiologues, généticiens, mathématiciens, informaticiens, physiologistes, … un modèle qui a fait ses preuves mais s’avère très exigeant sur le plan humain, scientifique, technique et économique. C’est le prix du progrès dans un domaine particulièrement mouvant et fertile qui va de plus en plus contribuer à la pratique de la cardiologie.

Dr Philippe Tellier

Références
D’après la conférence de Le Marec H. Apport de la génétique en cardiologie. 29e Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (JE SFC) (Paris) : 16-19 janvier 2019.

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