Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : quelle séquence proposer ?

Le choix des séquences en cas de cancer de la prostate résistant à la castration au stade métastatique (CPRCm) s’est largement compliquée ces 3 dernières années avec la publication de plusieurs grandes études très convaincantes. CHAARTED et STAMPEDE ont permis d’établir l’intérêt majeur d’une chimiothérapie précoce par docetaxel dans les formes métastatiques hormonosensibles. LATITUDE a, de son côté, affirmé l’intérêt de l’acétate d’abiratérone, tandis que SPARTAN pour l’apalutamide, PROSPER pour l’enzalutamide, et AZRAMIUS pour le darolutamide, ont clairement démontré l’efficacité de ces drogues en cas de CPRCm M0. Enfin, dernièrement, les résultats d’ENZAMET et d’ARCHES avec l’enzalutamide, et de TITAN pour l’apalutamide ont positionné ces produits dans les cancers métastatiques hormonosensibles après échec du docetaxel ou d’une hormonothérapie.

LATITUDE et CHAARTED n’ont pas montré de différence entre le docetaxel et l’acétate d’abiratérone dans les tumeurs de haut volume, avec une survie globale qui approche 35 mois et un HR [Hazard ratio] proche de 0,6 dans les deux cas. ENZAMET et TITAN vont dans le même sens.

Que disent les dernières études ?

« La première question à se poser est celle du choix entre le docetaxel et les nouvelles hormonothérapies » a rappelé le Pr Philippe Beuzeboc (Suresnes). Il faut par ailleurs retenir qu’il n’existe aucun facteur prédictif clinique autre que la durée d’hormonosensibilité initiale (lorsqu’elle est courte, la réponse aux HT est faible) et qu’un score de Gleason élevé n’est pas prédictif d’une absence de réponse à une nouvelle hormonothérapie (NHT) comme l’a démontré une méta-analyse récente.

La deuxième notion majeure apparue ces derniers temps est qu’il existe clairement une résistance croisée entre les NHT comme l’a souligné une équipe de l’IGR et du Royal Marsden de Londres après avoir proposé de l’acétate d’abiratérone après enzalutamide (8 % ont une réponse biologique et la médiane de survie sans progression n’atteint que 2,7 mois). De plus, les séquences de NHT ne sont pas strictement équivalentes : utilisé après l’acétate d’abiratérone, l’enzalutamide offre un taux de réponse biologique de 27 % et une médiane de survie sans progression radiographique de 8,1 mois. Enfin, aucune NHT ne s’est montrée plus efficace que l’autre en termes de temps jusqu’à progression dans un essai de phase II randomisé qui a comparé les 2 NHT avec crossover. Il n’y a également pas intérêt à combiner les deux molécules.

Troisième constat : le docetaxel en monothérapie reste la chimiothérapie de référence en première ligne après échec d’une NHT. Il ne faut par ailleurs pas attendre que le patient soit symptomatique si l’on veut qu’il bénéficie d’autres lignes de traitement, la séquence NHT suivi par du docetaxel ne faisant par ailleurs pas perdre de chances de réponse.

Que faire en cas de progression après docetaxel en phase hormonosensible ? Après une ligne de NHT et de docetaxel, quel que soit leur ordre, le traitement de référence est le cabazitaxel comme cela a été clairement mis en évidence dans CARD. Cette étude ayant montré un avantage en survie globale, il n’y donc aujourd’hui plus de place pour une NHT après progression sous docetaxel et NHT.

L’autre nouveauté, révélée à l’ASCO cette année avec l’étude PROfound est qu’en cas d’altérations au niveau des gènes de réparation de l’ADN (soit environ 20 % des cancers de la prostate métastatique), le traitement de référence est l’olaparib, un inhibiteur de PARP.

En résumé

Le traitement du mCRPC s’est simplifié. On sait aujourd’hui qu’il faut privilégier les NHT en première intention sauf en cas de réponse courte à la suppression androgénique. Il n’y a par ailleurs pas d’indication de façon générale à deux lignes de NHT, le choix de la NHT étant fonction du terrain. Le docetaxel reste de son côté la première ligne de chimiothérapie tandis que le cabazitaxel est supérieur à une deuxième ligne de NHT et devient le standard après NHT et docetaxel. Enfin, l’olaparib est supérieur à une deuxième ligne de NHT en cas d’altération du gène de réparation de l’ADN.

Dr Dominique-Jean Bouilliez

Référence
Beuzeboc P : Séquences thérapeutiques du cancer de la prostate résistant à la castration métastatique. Séance plénière 3. Etat de l’art 10. 113ème Congrès Français d’Urologie (Paris) : 20-23 novembre 2019.

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Vos réactions (4)

  • CRPC ou PCPC ?

    Le 09 décembre 2019

    Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC) ou secondaire à la castration elle-même (PCPR) ?

    Nous ne savons toujours pas comment un cancer métastasant, celui décrit par Félix Guyon en 1882, devenu, en 1941, un cancer sensible à la castration chirurgicale est devenu, en moins d’un an, un CRPC dénommé par C. Huggins à cette époque un cancer hormonoindépendant.

    A quel endroit nous nous sommes égarés comme des promeneurs en forêt ? Voilà où se trouve la mauvaise direction ?

    C Huggins croyait, sans preuve d’ailleurs, que le cancer était aggravé par un excès de testostérone. D’où sa première proposition : enlever la source de cette hormone : castrer. Ceci s’est avéré faux.

    D’ailleurs les personnes riches en cette hormone ne sont jamais atteintes. Par contre, c’est la chute de la testostérone de l’andropause qui favorise la survie du cancer prostatique après 50 ans. C’est clair !

    Par conséquent il ne faut surtout pas se priver de testostérone. Nous avons fait le contraire.

    La castration est aussi un acte nuisible. Attention ce n’est pas de moi. C’est de Huggins qui a déclaré je le cite en 1952 : « La castration induit une perte de contrôle des androgènes. »

    De quels androgènes s’agit-il ? Si ce n’est des androgènes compensatoires qui apparaissent sans contrôle par les systèmes de destruction naturels ? Les animaux les ont gardés, eux qui n’ont pas de ce cancer.

    La castration transformait un cancer sensible attention aux 2 dérivés opposés de la testostérone en un cancer hormono indépendant (C Huggins aurait été mieux inspiré en écrivant testostérone-indépendant).

    Les tout premiers CRPC ont été décelés, dès la première année post-castration, par C. Huggins en personne grâce à l’usage oublié des phosphatases prostatiques, premier indicateur de ce nouveau cancer.

    Ce cancer était, en réalité, non pas consécutif à la disparition des androgènes mais consécutif surtout à la disparition de la testostérone par la castration.

    Nuance ! La preuve : les androgènes urinaires étaient restés toujours présents après une castration.

    Je vous indique que cette nuance n’a pas été perçue, encore en 2019 pour les analogues de LHRH dénommé, à tort, hormonothérapie au lieu de castration chimique.

    Seule variante d’avec la castration chimique : il faut trois ans grâce au PSA au lieu d’un an, à compter de 1986, pour voir un cancer testostérone-dépendant devenir un CRPC.

    Il est décelé au cours de la troisième année sous analogue, grâce donc au taux de PSA. C’est un cancer prostatique en en progression androgènodépendante avec une pente identique à celle avant analogues.

    Ce CRPC dénommé échappement hormonal n’est plus un cancer résistant à la castration mais un cancer secondaire à la castration chimique par les analogues.

    Un cancer iatrogène en fait, un PCPC un cancer prostatique postérieur à la castration.

    Que nous dit UROFRANCE à ce sujet ?

    Dr Jean Doremieux, urologue en retraite

  • Action benefique possible de la terbinafine sur la prostate

    Le 11 décembre 2019

    Ayant à soigner une mycose de l'ongle du gros orteil, j'ai remarqué que ma prostate (pour laquelle je ne prend rien) me laissait nettement plus tranquille depuis que je prend mon comprimé de terbinafine.

    Maignan pharmacien

  • Quitter un paradigme n'est pas facile (Kuhn)

    Le 11 décembre 2019

    Je ne doute pas que cette révision du paradigme en dérange plusieurs.

    Que nous dit UROFRANCE à ce sujet ?

    https://www.urofrance.org/base-bibliographique/biologie-de-la-transition-des-cancers-de-la-prostate-vers-lhormono-resistance

    S. Séronie-Vivien, J.J. Rambeaud ont bien vu que les androgènes (peut-être seulement la testostérone) sont indispensables aux cellules prostatiques.

    Ils agissent sur ces cellules par l'intermédiaire d'un récepteur spécifique, le récepteur aux androgènes (RA).

    Le RA est une molécule intra-cellulaire, plus précisément intra cytosolique. Son mode d'action principal est celui d'un facteur de transcription (action génotropique) bien que l'on sache depuis peu qu'il agit également par l'intermédiaire de cascades de phosphorylations intra-cytosoliques, cet effet non génotropique étant associé à une forme membranaire du RA.


    Libérée ou mieux dit peut-être déshabillée de sa protéine plasmatique porteuse (SHBG), la testostérone quitte son taxi de voyageur protégé pour pénétrer dans la cellule prostatique.

    Elle y est transformée en dérivé hydroxylé actif, la dihydrotestostérone (DHT) par la 5a-réductase. La DHT se fixe alors au RA situé dans le cytosol. Dimérisé et phosphorylé, le couple RA+DHT pénètre dans le noyau de la cellule pour se fixer à l'ADN. Là, il recrute des coactivateurs et déclenche la machinerie transcriptionnelle aboutissant à l'expression de gènes induisant la prolifération, la survie, la différenciation et la sécrétion de PSA par la cellule prostatique.

    L’important est qu’il persiste, avant l’andropause assez de molécules restantes. Voilà l’important. Ces dernières sont transformées sous l’effet d’une ou de plusieurs aromatases en 17 Béta-œstradiol, aux effets régulateurs, c’est certain, mais peut-être des effets destructeurs selon Lacassagne et Selye.

    Cette fonction quelque peu oubliée explique les effets spectaculaires des substances aux effets oestrogéniques synthétisées dans les années 30 que nous avons connu entre 1952 et 2002.
    Depuis 2002 nous avons cédé la place aux utilisateurs des chimiothérapies et en premier des taxanes.
    Depuis cette date au lieu de la simplicité des choix antérieurs et de leurs efficacités supérieures à 15 ans le choix pour les CPRCm s’est compliqué.

    Les solutions multiples indiquent souvent des mauvais choix.

    Par exemple toutes les chimiothérapies antérieures aux taxanes connues depuis bien longtemps ont été essayé avec des succès tout à fait temporaires hélas dans les cancers hormonosensibles. (CHAARTED et STAMPEDE).

    A la différence des cancers du sein hormono-résistants où le récepteur des œstrogènes n'est pas ou plus exprimé, l'hormonorésistance du cancer de la prostate n'est pas la conséquence d'une perte du RA. Tout au contraire le RA est sur-exprimé dans les cellules de cancer prostatique hormono-résistant par rapport aux tumeurs hormono-sensibles ou aux tissus bénins (figure)

    Par exemple les inhibiteurs des enzymes surrénaliens ont été essayés avant l’abiratérone. L’acétate d’abiratérone inhibe la biosynthèse des androgènes, mais uniquement ceux produits par l’activité surrénalienne du complexe enzymatique 17 α-hydroxylase/C17-20-lyase (CYP17).
    Encore faut-il ajouter de la cortisone non démunie d’effets sur le cancer. L'Aminoglutéthimide (Orimétène), a eu son époque, mais il est retiré du commerce. Pourtant il était utilisé dans le syndrome de Cushing, dans le cancer du sein et dans le cancer de la prostate.
    L'Aminoglutéthimide réduisait la production de prégnénolone D5 et bloquait plusieurs autres étapes de la synthèse des stéroïdes, notamment les hydroxylations en C-11, C-18 et C-21 et les hydroxylations nécessaires à l'aromatisation des androgènes en œstrogènes. Mauvaise pioche ! (LATITUDE)

    Concernant les anti-androgènes comme l’apalutamide, l’enzalutamide la darolutamide, on ne leur connait que des succès temporaires. (SPARTAN, PROSPER, AZRAMIUS, ENZAMET, ARCHES, TITAN) ont clairement démontré l’efficacité très temporaire de ces drogues en cas de CPRC.

    Exemple des doutes qui nous parcourent : LATITUDE et CHAARTED n’ont pas montré de différence entre le docétaxel et l’acétate d’abiratérone (survie de 35 mois). ENZAMET et TITAN vont dans le même sens.

    Il existe quelques réponses (8 % de réponse biologique, médiane de survie de 2,7 mois). Après l’acétate d’abiratérone, l’enzalutamide offre un taux de réponse biologique de 27 % et une médiane de survie de 8,1 mois.

    Dernière nouveauté (ASCO, étude PROfound) ; en cas d’altérations au niveau des gènes de réparation de l’ADN (soit environ 20 % des cancers de la prostate métastatique), le traitement de référence est l’olaparib, un inhibiteur de PARP.

    Dr Jean Doremieux

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