Cancer de la prostate : quelle dose de corticoïdes en association l’acétate d’abiratérone ?

L’acétate d’abiratérone, à la posologie de 1 g par jour est, en association à la prednisone à 5 mg/j, une ou deux fois par jour, un traitement habituel du cancer prostatique métastasé résistant à la castration (mRCPC) et, de façon plus récente, des cancers à haut risque récemment diagnostiqués. Il a été aussi préconisé dans les adénocarcinomes de la prostate à un stade avancé, naïfs de toute hormonothérapie. Utilisé sans glucocorticoïdes, l’acétate d’abiratérone induit un excès secondaire en minéralocorticoïdes par inhibition enzymatique, qui a pour conséquence une baisse de la synthèse des glucocorticoïdes et une augmentation compensatrice de la sécrétion de l’hormone adénocorticotrope (ACTH). L’association de glucocorticoïdes tend à prévenir ces manifestations. Différents protocoles de corticothérapie ont été proposés ; une comparaison soigneuse en est faite pour préciser la meilleure combinaison thérapeutique.

Plusieurs combinaisons ont été étudiées : prednisone 5 mg, 2 fois par jour, prednisone, 5 mg une fois par jour, prednisone 2,5 mg, 2 fois par jour, enfin dexaméthasone sur la base de 0,5 mg quotidiennement. Dans chaque cas, le principal paramètre analysé était l’absence de survenue d’un excès de minéralocorticoïdes dans les 24 premières semaines du protocole testé. Le travail a aussi porté sur les effets toxiques possibles liés à un excès de glucocorticoïdes, à la suppression androgénique et sur l’activité anti tumorale de l’association.

Comparaison de 4 protocoles

L’essai était ouvert, de phase 2, dans un rapport 1 :1 :1 :1. Il a enrôlé 164 hommes, porteurs d’un mCPRPC, asymptomatiques ou paucisymptomatiques, en progression et dont le diagnostic avait été confirmé histologiquement ou cytologiquement. Ils étaient pris en charge dans 22 centres hospitaliers, issus de 5 pays différents. Ils ont été randomisés en 4 sous-groupes distincts, entre Juin 2013 et Octobre 2014. L’analyse des données a été conduite ente Aout 2017 et Juin 2018. Les participants avaient été préalablement castrés, soit médicalement, soit chirurgicalement, ce dont témoignait une testostéronémie effondrée à moins de 50 ng/dL. Ont été exclus de l’essai les patients ayant préalablement reçu une chimiothérapie, une biothérapie ou le même type d’association thérapeutique. La durée maximale de l’étude a été planifiée à 39 cycles, soit 156 semaines. Elle s’est poursuivie jusqu’à progression tumorale, mise en route d’un autre traitement anti cancéreux, demande du patient ou effet secondaire notable. L’absence d’excès en minéralocorticoïdes était retenue quand il n’existait pas d’hypokaliémie ≥ grade 1 ni d’hypertension artérielle ≥ grade 2 pendant les 24 premières semaines de traitement. Un excès de glucocorticoïdes était apprécié via les modifications de l’insulinémie à jeun, de l’insulinorésistance, de la masse grasse et maigre et de la densité minérale osseuse. L’activité anti tumorale, pour sa part, était jugée sur l’évolution du taux de PSA et de l’imagerie. Enfin la qualité de vie a été également appréciée. Les analyses ont été conduites séparément pour chaque sous-groupe ; elles n’ont pas été calibrées en vue de comparer leurs résultats.

La cohorte est composée de 163 patients dont l’âge médian était de 70 (50-90) ans. Le pourcentage d’hypertendus oscillait initialement entre 26,8 et 33,4 % (sauf, dans le bras prednisone 5 mg/j où il culminait à 46,3 %). Le délai moyen entre diagnostic et randomisation variait entre 59,6 et 69,2 mois (à l’exception du groupe dexaméthasone, 0,5 mg/j, où elle était de 101,4 mois). La durée moyenne de l’essai a été de 12,9 mois, avec un suivi de 35,6 mois.

5 mg de prednisone deux fois par jour ou 0,5 mg de dexaméthasone sont plus efficaces mais ont plus d’effets secondaires…

 Sur l’ensemble, 144 patients ont été évaluables pour le paramètre essentiel ; 85 (59,0 %) n’ont présenté ni hypokaliémie, ni hypertension significative durant les 24 premières semaines. Respectivement, il s’agissait de 24 des 34 patients (70,6 % ; intervalle de confiance à 95 % [IC] : 53,8- 83,2) sous 5 mg /j de prednisone, de 14 sur 38 (36,8 % ; IC : 23,4- 52,7) sous 10 mg/j, de 21 sur 35 (60,0 % ; IC : 43,6- 74,4) sous 2,5 mg biquotidiens et enfin de 26 sur 37 (70,3 % ; IC : 54,2- 82,5) prenant 0,5 mg/j de dexaméthasone. Le taux d’ACTH et des métabolites urinaires des minéralo-corticoïdes, après 8 semaines de traitement, était plus élevé sous prednisone, 2,5 mg 2 fois par jour et sous 5 mg en une prise quotidienne que sous 5 mg 2 fois et ou dexaméthasone, 0,5 mg quotidiennement.

Les métabolites des glucocorticoïdes étaient, dans l’ensemble, plus élevés chez les patients qui avaient présenté une hypertension ou une hypokaliémie iatrogène. La masse maigre corporelle tendait à diminuer et la masse grasse à augmenter sous 5 mg × 2 de prednisone et sous 0,5 de dexaméthasone.  Dans ce dernier groupe à aussi décelée une hausse de la sécrétion d’insuline, de l’insulinorésistance tandis que la densité minérale osseuse tendait à baisser.

On note une diminution du PSA égale ou supérieure à 50 % chez 26 % (63,4 % ; IC : 48,1- 76,4) des patients sous 5 mg/j de prednisone, chez 32 (78 % ; IC : 63,3- 88,0) sous 5 mg × 2, chez 24 (60,0 % ; IC : 44,6- 73,7) sous 2,5 mg × 2 et chez 37 (88,1 % ; IC : 75,0- 94,8) de ceux ayant reçu de la dexaméthasone. La survie moyenne sans progression radiologique estt, respectivement, de 18,5 mois (sous prednisone 5 mg 2 fois par jour), de 15,7 mois (prednisone 5mg/j), de 12,8 mois (prednisone 2,5 mg 2 fois par jour) et de 26,6 mois sous dexaméthasone. La qualité de vie est sensiblement identique dans les 4 bras.

Ainsi ce travail a-t-il eu pour but de définir les meilleurs protocoles de corticothérapie en combinaison à l’acétate d’abiratérone dans les mRCPC : il est apparu que les posologies de 5 mg × 2 /j de prednisone et de 0,5 mg/j de dexaméthasone dépassaient les seuils pré requis, ce qui n’était pas le cas de la prednisone à la posologie de 5 mg/j ou de 2,5 mg × 2/j. Un des points forts de cette étude a été la surveillance à long terme des paramètres insuliniques, de la masse corporelle maigre et grasse, de la masse osseuse. Il a été aussi surveillé l’activité anti tumorale des différentes combinaisons qui s’est révélée identique à celles relevée dans les publications antérieures. Sur ce plan, la dexaméthasone est apparue particulièrement active mais avec des conséquences métaboliques notables.

Une des limites de ce travail tient dans l’impossibilité de comparer directement les 4 protocoles de corticothérapie entre eux et il s’agit d’un essai de phase2, requérant une validation ultérieure.

En conclusion, cette étude confirme l’intérêt de la combinaison, la plus souvent employée, acétate d’abiratérone-prednisone 5 mg × 2/j dans la prise en charge des mRCPC. Il existe, en pratique, divers régimes de corticoïdes pouvant offrir des alternatives variées, entre contrôle de l’excès de minéralocorticoïdes et modifications de la masse corporelle ou développement de l’insulinorésistance. Une posologie faible de prednisone parait la plus à même de diminuer les risques liés aux glucocorticoïdes exogènes. A contrario, la combinaison acétate d’abiratérone-dexaméthasone est la plus efficace mais au prix d’une majoration des effets métaboliques délétères.

Dr Pierre Margent

Référence
Attard G et coll. : Assessment of the Safety of Glucocorticoid Regimens in combination with abiraterone Acetate. JAMA Oncol, 2019 ; publication avancée en ligne le 27 juin. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1011.

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Vos réactions (1)

  • Rappel historique

    Le 15 septembre 2019

    Rappel historique

    Faut-il rappeler que l’aldostérone, que le cortisol et surtout que la testostérone surrénalienne sont toutes les trois dérivées du cholestérol. Les trois synthèses sont réalisées par au moins douze enzymes ?

    S’attaquer à la synthèse de la testostérone surrénalienne autrement que par la destruction du seul enzyme 17 béta HSD qui permet à l’androstènedione (issue elle-même de la DHEA) de devenir de la testostérone est une stratégie puissante qu’il serait préférable d’éviter pour s’épargner d’ajouter des corticoïdes.

    Or ajouter des corticoïdes, c’est justement ce que nous sommes obligés de prescrire avec l’acétate d’abiratérone (ZYTICA) avec un complément indispensable de différentes doses de corticoïdes.

    Cet angle d’attaque surrénalien est connu depuis bien longtemps mais en réalité sans résultats palpables. Un rappel historique me semble utile.

    On savait déjà construire ces doubles compensations hormonales, à la suite des surrénalectomies réalisées autrefois pour cancer prostatique hormonoindépendant dans les années 50 sans vrais résultats.

    Mais aussi pour la maladie de Buerger dans les années 60. Je me souviens d’un cas de cette maladie de Buerger affection que j’ai traité par surrénalectomies sur ordre de mon patron de chirurgie vasculaire.

    Voici quelques années, les firmes pharmaceutiques nous avaient présenté une modalité complète de destruction de toutes les synthèses y compris celle de la testostérone surrénalienne.

    En agissant plus en amont on obligeait à compenser les destructions plus puissantes déjà avec des corticoïdes ; mais aussi avec de l’aldostérone. Que sont devenues ces molécules anti surrénaliennes qui nous donnaient tant d’espoir ? Nul ne le sait.

    Je me pose une question. Puisque le cancer prostatique naïf était dépendant de la testostérone mais qu’il est devenu hormonoindépendant à ce stéroïde (CRPC) après la castration, il n’est donc plus le même.

    C. Huggins, dès 1943, avait compris que la castration détruisait le contrôle des androgènes. Quels androgènes non testiculaires ? Quel mode de destruction du cancer est donc détruit par la castration ?

    Dans son nouvel état, comment ce CRPC pourrait-il être devenu soudain sensible à la seule testostérone surrénalienne comme il l’était autrefois ce n’est pas discutable à la testostérone testiculaire ?

    Pourquoi cette recherche de résidus de testostérone et ce lourd montage compensatoire de trop de destructions enzymatiques ? Avec tant de risques pour si peu de résultats : 3 à 15 mois !

    Or les risques existent. Je les cite :"Une posologie faible de prednisone parait la plus à même de diminuer les risques liés aux glucocorticoïdes exogènes. La combinaison acétate d’abiratérone-dexaméthasone est la plus efficace mais au prix d’une majoration des effets métaboliques délétères".

    Dr Jean Doremieux, urologue en retraite

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