Cancer du côlon : le toujours plus n’est pas toujours mieux !

Le traitement du cancer colorectal métastasé a beaucoup évolué au cours de la dernière décennie. C’est ainsi qu’alors que la seule chimiothérapie recommandée jusqu’au milieu des années 90 était le fluorouracile, plusieurs autres molécules ont démontré une certaine efficacité dans cette indication en association avec le fluorouracil, qu’il s’agisse de la capécitabine, de l’irinotécan ou de l’oxaliplatine. Parallèlement, ces dernières années, des études ont montré l’intérêt d’adjoindre à certaines polychimiothérapies un anticorps monoclonal dirigé contre des facteurs de croissance ou leurs récepteurs, le bévacizumab (anti-VEGF [pour Vascular Endothelial Growth Factor]), le cétuximab ou le panitumumab dirigés tous deux contre l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).

Aujourd’hui, pour beaucoup de cancérologues, l’association bévacizumab-chimiothérapie à base de fluoropyrimidine est considérée comme le traitement standard de première ligne du cancer colorectal métastasé.

Mais les résultats à court et moyen terme de ce protocole restant décevants avec une survie sans récidive à deux ans inférieure à 20 %, la tentation a été grande d’associer, en plus de la chimiothérapie, deux anticorps monoclonaux ayant montré une certaine efficacité dans cette indication.

Une survie sans progression moins bonne avec les deux anticorps

C’était l’objet de l’étude CAIRO2 (1). En résumé, cet essai randomisé conduit aux Pays-Bas a comparé, chez 755 patients atteints de cancer colorectal métastasé et jusque là non traité, une association capécitabine-oxaliplatine-bévacizumab (CB) au même traitement auquel était adjoint l’administration hebdomadaire de cétuximab (CBC). 

Les résultats sont extrêmement décevants. En effet, de façon inattendue pour les promoteurs de l’essai, la survie médiane sans progression de la maladie a été inférieure avec le CBC (9,4 mois contre 10,7 avec le CB ; p=0,01). De plus les indices de qualité de vie étaient moins bons sous CBC ce qui s’explique peut-être  pour partie par la fréquence des effets secondaires de grade 3 ou 4 avec ce protocole (81,7 % contre 73,2 % avec CB). Dans le détail, ce sont les effets secondaires cutanés qui ont été plus fréquents avec le c étuximab. Quant à la survie globale médiane, elle a été équivalente dans les deux groupes : 19,4 mois avec CBC et 20,3 mois avec CB. Il est à signaler de plus qu’une analyse portant sur le gène KRAS a montré que l’effet défavorable du cétuximab était corrélé à la présence d’un gène KRAS muté.

Il est difficile d’expliquer ces résultats négatifs qui contredisent ceux des études pilotes conduites avec cette association. Il faut cependant rappeler qu’ils vont dans le même sens que deux essais récents conduits avec l’association bévacizumab- panitumumab. Cet effet délétère pourrait être lié à des interactions encore méconnues entre ces anticorps monoclonaux entre eux (2). 

Quoi qu’il en soit, cette étude qui démontre que l’association de ces deux anticorps monoclonaux est défavorable, est là aussi pour nous rappeler que, dans ce domaine, il est toujours nécessaire de soumettre même les hypothèses thérapeutiques les plus séduisantes à la redoutable épreuve de l’étude randomisée. Et que l’absence de traitement efficace pour une pathologie ne doit pas obligatoirement conduire à une escalade thérapeutique incontrôlée.

Dr Nicolas Chabert

Références
Tol J et coll. : Chemotherapy, bevacisumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360: 563-572.

Mayer R.: Targeted therapy for advanced colorectal cancer. More is not always better. N Engl J Med 2009; 360: 623-625.

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