Chélation du fer : applications pratiques des avancées thérapeutiques

Les traitements chélateurs du fer, déféroxamine, défériprone et déférasirox, leur efficacité comparée, leurs atouts, ainsi que leurs inconvénients et effets indésirables, ont été passés en revue par le Dr D. Cappellini (Milan).

La déféroxamine (Desféral), première molécule commercialisée, a permis la mise en œuvre d’une chélation efficace, avec une expérience clinique de plus de 30 ans. Mais sa demi-vie est courte et elle n’est disponible que sous forme injectable, source d’observance insuffisante au traitement.
Elle a significativement amélioré  la survie des patients. Outre les fréquentes réactions locales observées (rougeur, prurit, infiltration…), les effets indésirables recensés sous déféroxamine dans une étude transversale portant sur 328 patients ayant une ß-thalassémie majeure ont été présentés. Ils font état de perte auditive sur les hautes fréquences (n=59), d’altérations visuelles, de la rétine et du cristallin (n=19), d’allergie (n=6), de retard de croissance (n=6), de troubles digestifs (n=4) et d’infections par Yersinia (n=3). Troubles de la croissance, dysplasie squelettique et perte auditive sont apparus en rapport avec l’utilisation de doses de déféroxamine plus élevées que celles imposées par le degré de surcharge ferrique. Le Dr Cappellini recommande de ne pas dépasser 40 mg/kg/j tant que la croissance n’est pas achevée, en surveillant de près croissance et audition. 

La mise à disposition de chélateurs du fer administrés par voie orale a été un progrès majeur dans l’acceptation du traitement et l’adhésion thérapeutique. Deux molécules sont disponibles : la défériprone et le déférasirox.

La défériprone (Ferriprox) a, la première, permis une chélation efficace du fer par voie orale, avec une expérience de 16 ans. Elle réduit les taux de ferritine sérique, et la plupart des études ayant évalué son effet cardioprotecteur suggèrent une efficacité plus grande que celle de la déféroxamine. Mais, de demi-vie courte, elle impose des prises multiples.

Et, si l’apparition de troubles digestifs et d’arthropathies a été observée sous défériprone, avec une incidence variable selon les études et la dose, c’est surtout le risque d’agranulocytose, exigeant une NFS hebdomadaire, qui conditionne la surveillance. Cette agranulocytose, qui surviendrait chez 0,5 à 1 % des patients atteints de thalassémie, en général dans la première année de traitement, apparaît rapidement réversible après arrêt de celui-ci mais récidive habituellement à sa réintroduction.

Le déférasirox (Exjade), dernier-né, permet, par voie orale, une chélation efficace, avec une expérience de plus de 3 ans. Sa demi-vie longue, permet une seule prise quotidienne. De plus, son efficacité sur le plan de la chélation apparaît double de celle de la déféroxamine.
Les résultats d’une étude menée par le Dr D. Cappellini, chez des patients ayant une ß-thalassémie, fondée sur la détermination de la LIC et de la ferritinémie, montre que le déférasirox a induit une amélioration, dose-dépendante, de la charge en fer ; l’équilibre a été atteint pour 20 mg/kg/j et la charge s’est inversée pour 30 mg/kg/j. Cette relation dose-dépendante permet donc un traitement adapté « sur mesure ».

La survenue, souvent transitoire, de  troubles digestifs (douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements) et de rashs cutanés a été rapportée sous déférasirox, de fréquence variable selon la dose, et d’intensité le plus souvent légère à modérée. L’apparition d’une cataracte précoce et d’une perte auditive sur les hautes fréquences ont été signalées, et une étude ayant comparé ces effets oculaires et auditifs indésirables sous déféroxamine  et sous déférasirox pris depuis une année et plus, laisse apparaître le caractère inhabituel de ces effets indésirables et une fréquence d’apparition comparable pour les deux chélateurs (1,4 %, n = 5 sur 353 patients sous déféroxamine versus 1 %, n = 7 sur 703 sous déférasirox). L’augmentation des transaminases a été signalée, corrélée à l’augmentation de la ferritinémie.
Une élévation dose-dépendante de la créatininémie a été observée chez 36  % des patients traités par déférasirox. Cette élévation de la créatininémie est apparue légère, non évolutive, avec diminution de la clairance de la créatinine au cours des quatre premières semaines sans déclin ensuite, et dose-dépendante. Elle était plutôt le fait des patients ayant un rythme de transfusions moindre, plus volontiers observée dans la population myélodysplasique que thalassémique.
 
Le Dr D. Cappellini insiste sur la  rigueur de la surveillance des effets secondaires, qui doit comporter :
-l’évaluation de la ferritine sérique avant traitement puis mensuellement sous traitement, avec ajustement des doses sur la tendance évolutive des 3 à 6 mois ;
-le dosage de la créatininémie et la détermination de la clairance de la créatinine, avant traitement, puis chaque mois au cours de la chélation ;
-les explorations fonctionnelles hépatiques mensuelles ; les examens ophtalmologique et auditif avant traitement et annuellement.

Dr Julie Perrot

Référence
Dr D. Cappellini (Milan). Applying advances in iron chelation : review of current treatments for clinical practice. 12th Congress of the European Hematology Association (Vienne, Autriche) : 7-10 juin 2007.

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