Classification moléculaire des cancers colorectaux : Prédictif ? Pronostique ?

Dans les adénocarcinomes colorectaux, 6 classifications indépendantes ont été regroupées récemment par consensus pour ne retenir que 4 sous-groupes moléculaires, que l’on a appelés CMS (pour Consensus Molecular Subtype), classés de 1 à 4 en fonction de données cliniques, moléculaires et de survie.

Le groupe CMS1, appelé aussi immun, que l’on retrouve dans 14 % des cas, présente un phénotype MSI+ (instabilité microsatellitaire), un profil hypermuté, un taux élevé de mutation de BRAF, un taux élevé de méthylation et un profil transcriptionnel d’activation immunitaire. Il est celui qui a démontré la meilleure survie sans progression.

Le groupe CMS2 ou canonique en raison de sa plus grande fréquence et des altérations moléculaires le plus souvent rencontrées dans les cancers colorectaux. Il s’agit du principal groupe (37 %) et il se caractérise par un profil MSS (microsatellite stable), une haute instabilité chromosomique (CIN+), une activation des voies Wnt et MYC.

Le groupe CMS3 (13 %), que l’on qualifie d’épithélial, présente une hétérogénéité microsatellitaire et chromosomique, un taux élevé de mutation de KRAS et une reprogrammation métabolique.

Le groupe CMS4 ou mésenchymal (23 %) présente un profil CIN+ marqué, avec activation de la voie du TGFβ, une forte invasivité stromale avec remodelage de la matrice et angiogenèse. C’est aussi celui dont la survie globale et la survie sans progression sont les plus faibles.

Cependant, a souligné Sabine Tejpar (Leuven, Belgique), si ces sous-groupes sont pronostiques, il semble qu’ils n’aient pas de valeur prédictive d’une réponse thérapeutique, sauf peut-être pour le bevacizumab dans le groupe CMS1. Dans VELOUR par contre, l’effet de l’aflibercept est constant quel que soit le CMS.

C’est dans cette optique que l’on se dirige de plus en plus vers la combinaison de cette classification moléculaire et des ‘-omiques’ pour approcher au mieux la prédiction thérapeutique. Cette combinaison semble logique dans la mesure où les caractéristiques d’une tumeur ne se limitent pas au marquage des cellules tumorales (mutations RAS, BRAF, amplification HER2, MSI), mais aussi à celui des cellules immunitaires (Immunoscore®) et des cellules stromales (signature du TGFβ) qui permettent de combiner génomique, protéomique et transcriptomique.

Cette voie peu productive qui voulait qu’à un gène était associé un marqueur et une classe thérapeutique (MEK inhibiteur en cas de mutation KRAS, BRAF inhibiteur pour les mutations BRAF, …) est donc délaissée.

Quant à la voie « multiples » gènes (tumeurs KRAS, NRAS, PI3CA, BRAF sauvages et anticorps anti-EGFR) – « multiples marqueurs » – « multiples molécules » (mutations BRAF et inhibiteur BRAF + anticorps anti-EGFR + inhibiteur MEK), qui donne de meilleurs résultats avec environ 30 % de réponses, elle est aussi petit à petit abandonnée au profit d’une démarche multimoléculaire – « multiples marqueurs » – « multiples molécules », et ce compris les traitements immunitaires. Cette dernière voie permet en effet de tenir compte dans le schéma thérapeutique de la localisation du cancer (gauche et droit ont des caractéristiques moléculaires différentes), du microenvironnement stromal (immunogène ou inflammatoire), et de la présence de gènes drivers tels que KRAS, et la méthylation.

C’est ainsi que l’on a pu constater que certains sous-types répondent mieux à l’immunothérapie et que la notion de maladie résiduelle minimale est capitale au stade de cancer précoce, mais aussi en cas de cancer colorectal localement avancé. Cette maladie résiduelle minimale devient donc un marqueur précoce de la réponse, potentiellement hautement prédictif de l’effet de la drogue proposée.

Dans ces conditions, Rodrigo Dienstmann (Vall d’Hebron, Barcelone) a proposé un algorithme qui combine le dosage de l’ADN tumoral circulant pour apprécier la maladie résiduelle, le profil moléculaire tumoral et la localisation primitive pour proposer un traitement en adjuvant et en phase métastatique : chimiothérapie, immunothérapie, traitement ciblé (en combinaisons diverses trop longues à évoquer ici).

Quoi qu’il en soit, ce n’est qu’en intégrant toutes ces données dans les études à venir que la personnalisation du traitement du cancer colorectal sera effective.

Dr Dominique-Jean Bouilliez

Références
Tejpar S : Molecular classification of colon cancer : new insights. Session XV : Immune mechanisms and immune therapy in GI cancer.
Dienstmann R : Does the molecular and immunologic calssifications have clinical implications in 2017 ? Session XV : Immune mechanisms and immune therapy in GI cancer.
19th World Congress on gastro-intestinal cancer (Barcelone) : 28 juin-1er juillet 2017.

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