De la cellule souche pluripotente à l’intestin artificiel

L’intestin, principale interface d’échanges du corps humain avec le monde externe, possède son propre système nerveux et est considéré comme notre “second cerveau”. Toute perturbation de son fonctionnement est susceptible d’entraîner de nombreuses pathologies. La difficulté est qu’il n’existe aucun modèle biologique acceptable pour l’étudier chez l’homme. Le seul modèle existant est la culture de cellules des cryptes, une technique qui ne permet pas d’inclure le système nerveux entérique.

C’est donc à un triple défi qu’a répondu une équipe mixte de chercheurs du Cincinnati Children’s Hospital Medical Center et de l’Inserm* de l’Université de Nantes, à savoir réaliser un intestin humain à partir de cellules souches pluripotentes, y introduire un système nerveux entérique et créer un environnement luminal équivalent à celui que l’on retrouve à l’état naturel chez l’homme.

Pour comprendre leur protocole de travail, il faut se rappeler l’embryologie des organes et savoir que c’est l’endoderme qui est à l’origine des cellules intestinales, un endoderme qui a des connections directes avec le mésoderme qui génère notamment les cellules cutanées. Copiant dans les grandes lignes l’expérimentation animale, les chercheurs ont créé au départ de cellules souches cutanées pluripotentes un « organoïde » tridimensionnel dont les propriétés le rendent similaire à un intestin, c’est-à-dire une forme creuse, une couche polarisée de cellules épithéliales spécialisées en entérocytes, des cellules entéroendocrines, des cellules caliciformes et des cellules de Paneth ; la présence de microvillosités ; la présence de cellules de la crypte intestinale et une couche de cellules musculaires. Mais ces tissus intestinaux ne possédaient pas de système nerveux entérique et ne répondaient donc pas au cahier des charges.

Il fallait concevoir un système nerveux fonctionnel ce qu’ils ont réalisé en parallèle au départ de cellules de la crête neurale. “La difficulté de cette étape était d’identifier comment et quand incorporer les cellules de la crête neurale dans l’intestin que nous avions créé in vitro” explique Maxime Mahé.

Pratiquement, les chercheurs ont donc créé un endoderme dans une boîte de culture et un ectoderme dans une autre, puis les ont rassemblés et constaté que chaque cellule se plaçait dans une organisation quasi similaire à celle trouvée dans l’embryon sous la forme d’un sphéroïde creux de 1 à 2 millimètres dont l’intérieur est nappé de villosités entourées de tissu mésenchymateux et traversé par des neurones.

In vitro, ce simili-intestin assimile certains sucres et peptides, mais il lui manquait des enzymes digestives essentielles. Pour les obtenir, il a été transplanté dans une souris sans défenses immunitaires où il s’est développé et a acquis les enzymes manquantes. Les données de l’étude montrent que les tissus fonctionnent et sont structurés d’une manière remarquablement similaire à celle d’un intestin humain. Ils se développent et assurent les fonctions intestinales. Il restait ensuite à rattacher l’intestin de la souris à ce greffon, pour observer le développement et le fonctionnement des tissus in vivo et voir comment les microbes et autres éléments intestinaux interagiront avec lui.

Des essais concluants qui mènent à plusieurs perspectives de recherche

Les résultats de ces travaux ouvrent deux grandes perspectives de recherche. La première est de modéliser et étudier les troubles intestinaux dans un tissu humain tridimensionnel et fonctionnel, et ce, avec des cellules souches pluripotentes induites à partir de cellules de patients. On peut imaginer qu’en utilisant ces cellules, on pourrait produire des mini-intestins portant des mutations liées à une maladie digestive, voire étudier sa genèse en suivant le développement du tissu transplanté chez l’animal, ce qui a déjà été réalisé in vitro avec des intestins qui présentent une mutation liée à la maladie de Hirschsprung. La seconde perspective consistera à tester les nouvelles thérapies sur cet intestin humain fonctionnel avant de proposer des essais cliniques chez l’homme.

En attendant, ce mini-intestin peut déjà servir de modèle pour tester comment des molécules passent cette barrière et ce qu’elles deviennent.

Dr Dominique-Jean Bouilliez

Références
Mahé M : Using pluripotent stem cells to generate a human gut. 31st Belgian Week of Gastroenterology (Anvers) : 20-22 février 2019.
*Unité mixte de recherche 913 « Neuropathies du système nerveux entérique et pathologies digestives » de l’Université de Nantes

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