Démarche thérapeutique face à un asthme sévère, résistant au traitement

A.-B.Tonnel,
CHRU, Lille

 

 Mécanismes de l’inflammation allergique dans l’asthme.

L'asthme sévère resistant au traitement

Cet asthme (stade IV de la classi - fication de GINA) se définit par des symptômes quotidiens, des réveils nocturnes fréquents, un VEMS ≤ 60% de la valeur théorique et de fréquentes exacerbations en relation avec l’asthme, en dépit de doses élevées de corticostéroïdes par voie inhalée (CSI) (2000 μg d’équivalent béclométhasone) associés aux bêta-2 mimétiques de longue durée d’action, avec ajout éventuel des antileucotriènes et de la théophylline retard. Cette charge thérapeutique massive reste insuffisante, obligeant soit à une corticothérapie orale au long cours, soit au recours réitéré aux cures courtes de corticoïdes.
La récente conférence de consensus sur la prise en charge de l’asthme (ANAES septembre 2004) et la dernière version (GINA de novembre 2006)
(Global Initiative for Asthma) apportent deux notions essentielles.

• L’accroissement de la charge thérapeutique est lié non plus au stade initial de sévérité de la maladie mais au contrôle de l’asthme, contrôle jugé inacceptable, acceptable ou optimal (tableau 1). Dans l’asthme sévère, le clinicien doit souvent se résoudre à n’obtenir qu’un contrôle acceptable , eu égard à la situation clinique.

 

• Il est proposé de procéder par étapes : le non-contrôle conduit à l’augmentation de la charge thérapeutique (tableau 2) ; quand le patient est considéré comme contrôlé, la dose est maintenue, quelle que soit l’étape du traitement, puis quand le malade va bien, après un délai de 2 à 3 mois, la posologie est réduite à la recherche de la dose minimale efficace.

 

Exacerbation au cours de l’asthme sévère

Les exacerbations répétées constituent un des critères de l’asthme sévère. Elles révèlent dans ce contexte une particulière gravité, obligeant fréquemment à adresser le patient au service des Urgences. Le traitement de l’exacerbation sévère associe :

– l’oxygénothérapie ;
– la nébulisation de bêta-2 mimétiques à action rapide, le plus souvent par séances répétées (jusqu’à 3/heure initialement).

Les médications les plus utilisées, «pierre angulaire du traitement », sont les bêta-2 mimétiques de courte durée d’action (salbutamol, terbutaline) en nébulisation, souvent associés aux anticholinergiques (nébulisation d’ipratropium : Atrovent®) ;

– les corticoïdes oraux (ou systémiques) à la dose habituelle de 1 mg/kg : ces 2 formes galéniques sont équivalentes dans la mesure où toutes deux requièrent un délai d’action similaire de 1 à 3 heures. Une surveillance très étroite est indispensable, avec mesures répétées du débit expiratoire de pointe (DEP) : le suivi du DEP au décours de chaque nébulisation, mené de pair avec les données de l’examen clinique, est d’une aide précieuse pour décider du schéma de traitement. Il est évident aussi qu’en cas de symptômes de détresse respiratoire (tachypnée, sueurs, cyanose, anxiété croissante), ou face à une altération des gaz du sang (l’hypoxie est habituelle, mais la normocapnie ou plus encore l’hypercapnie sont un signe d’imminente gravité), le transfert en milieu de réanimation s’impose.

Les nouveaux traitements de l'asthme sévère

Les anticorps anti-IgE (omalizumab)

L’IgE joue un rôle central dans le développement de la réaction allergique, ce qui a justifié le développement d’un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le troisième domaine constant de la chaîne lourde de l’IgE.

• Modes d’action des anti-IgE

Le but était de mettre au point un anticorps non anaphylactogène, c'est-à-dire capable de se lier à l’IgE, mais sans induire le processus de « dégranulation au niveau des cellules sensibilisées » par l’IgE. Pour ce faire, l’Ac anti-IgE doit se lier sur le même site que le récepteur de haute affinité (Fc RI). En répondant à ce critère, l’omalizumab remplit les 3 conditions requises:

– il lie l’IgE libre présente dans l’organisme ;
– il n’est pas capable de lier l’IgE déjà fixée aux récepteurs Fc RI et RII : les cellules effectrices ne sont donc pas activées;
– l’IgE ainsi complexée à l’anti- IgE n’est plus disponible pour activer les autres cellules effectrices de l’allergie.

De surcroît, cet anticorps anti- IgE a été humanisé par délétion sélective des fragments d’origine murine : il est donc non immunogène et ne présente pas de risque d’anaphylaxie. Enfin, il ne se lie pas aux autres isotypes (IgG-IgM-IgA) et n’entraîne donc pas la formation de complexes immuns pathogènes (1).

• Indications de l’anti-IgE

Les premiers essais de l’anti-IgE, réalisés chez l’homme par Fahy(2) en 1997, montraient à la fois la réduction majeure des taux circulants d’IgE libre, son efficacité sur la prévention de la réponse immédiate, mais aussi de la réaction bronchique retardée après exposition à l’antigène. En 2001, trois essais concordants ciblaient l’asthme sévère sous corticothérapie inhalée à fortes doses, associée éventuellement à une corticothérapie orale continue : après 4 mois de traitement, les symptômes et la fréquence des exacerbations diminuaient, la posologie des CSI sous omalizumab était diminuée de 70 à 90 %, mais avec toujours un effet placebo notable de l’ordre de 50%. Une étude européenne récente, INNOVATE(3) confirme le bénéfice de l’omalizumab dans l’asthme allergique persistant sévère avec une amélioration des scores symptomatiques, de la qualité de vie, mais aussi une réduction de 50% des exacerbations les plus sévères. Les indications de ce traitement coûteux mais efficace sont bien définies ; il concerne :

– les asthmes modérés ou sévères avec une composante allergique (histoire clinique, tests cutanés et/ou Rast correspondant positif), mal contrôlés malgré une corticothérapie inhalée à fortes doses (≥ 1 500 μg/équivalent dipropionate de béclométhasone) ou relevant de la corticothérapie orale continue, présentant de fréquentes exacerbations et un trouble ventilatoire obstructif ≤ 80 % de la valeur théorique du VEMS ;
– Le taux d’IgE totales qui doit se situer entre 30 et 700 UI/ml. La posologie est en effet fonction du taux d’IgE sériques totales et du poids du patient : des abaques permettent de définir la posologie propre à chaque individu. L’anti-IgE est administré par voie souscutanée à raison d’une injectiontoutes les 4 semaines ; si la dose à administrer excède 300mg (soit 2ampoules), elle est fractionnée en 2 injections effectuées à 15 jours d’intervalle ;
– à la fois l’adulte mais également à l’enfant (âgé de plus de 12 ans) ;
– les effets secondaires sont limités : réactions douloureuses au site d’injection, quelques réactions urticariennes, absence de manifestations auto-immunes démontrées.

Malgré ces inconvénients mineurs, l’omalizumab représente à coup sûr un grand progrès dans la prise en charge de l’asthme allergique sévère corticodépendant. Dans cette indication, il mérite d’être testé, l’avantage observé chez les patients répondeurs compensant largement le coût thérapeutique. Le problème encore non résolu concerne l’arrêt du traitement : après 4 mois de traitement et en l’absence d’amélioration significative, l’anti-IgE (Xolair®) doit être arrêté. Si l’effet est favorable, le schéma ultérieur reste difficile à définir : tentative d’arrêt après 9 ou 12mois de traitement ou maintien du Xolair® à long terme. Seules des études complémentaires donneront une réponse définitive à cette question(4,5).

Les autres biothérapies (anti-IL-5, anti-TNF , etc.)

• Anticorps anti-IL-5 et asthme allergique

On sait le rôle essentiel de l’IL-5 dans la différenciation, l’activation et la survie de l’éosinophile. Les anticorps anti-IL-5 ont été testés chez l’animal, et en particulier le singe. Une seule injection d’anti-IL-5 entraînait la disparition de l’éosinophilie circulante et réduisait pour une durée de 3 mois l’hyperréactivité bronchique. Après 3 mois, une nouvelle injection était capable de réduire à nouveau le niveau d’HRB. Le transfert de cette technologie à l’homme fut un échec(6), mais l’étude ne portait que sur un nombre très limité de patients (16 traités par anti- IL-5 et 8 sous placebo). De plus, la durée de traitement était très brève (16 semaines). Récemment, Flood-Page(7) a analysé le remodelage bronchique chez des asthmatiques avant et après trois injections consécutives d’anti-IL-5. Il observe, après traitement par l’anti-IL-5, une réduction de l’infiltration éosinophile, mais aussi une diminution de l’épaisseur de la membrane basale, témoignant d’une action bénéfique sur le dépôt sous-épithélial des protéines matricielles, ce qui représente un argument nouveau en faveur de l’anti-IL-5 .

• Anti-TNF et asthme sévère

Le TNF , cytokine pro-inflammatoire, est sécrété par les cellules présentes dans les voies respiratoires : mastocytes, macrophages alvéolaires, éosinophiles, etc. L’inhalation de TNF recombinant chez le sujet normal accroît l’hyperréactivité bronchique. Chez les patients décédés d’état de mal asthmatique, on retrouve une expression très augmentée de TNF (protéine et mRNA) dans toutes les cellules constitutives de l’infiltrat inflammatoire local. Un pas décisif a été franchi quand certains auteurs ont observé une amélioration du contrôle de l’asthme chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, et traités par l’inflixima (Remicade®). Les résultats d’un premier essai ouvert publié(8) confirment l’effet favorable des anti-TNF .

Conclusion

L’asthme sévère (5 à 8% de l’ensemble des asthmatiques) continue à susciter d’intenses discussions et à poser de difficiles problèmes thérapeutiques. Sa définition, fondée sur des critères cliniques simples, est désormais clairement établie, ce qui a permis d’en mieux identifier les facteurs de risque. Il reste pour l’avenir nécessaire de caractériser les principaux phénotypes (allergique, non-allergique, avec ou sans éosinophilie (9), le brittle asthma, etc.) peut-être aussi, dans le futur, les génotypes d’intérêt(10).
À l’heure actuelle, l’approche thérapeutique s’est enrichie avec l’arrivée des biothérapies, et en particulier des anticorps anti-IgE qui ont transformé le devenir de l’asthme sévère allergique corticodépendant.

Références

1. Girodet PO, Casset A, Magnan A et al. Immunoglobuline E et maladies respiratoires. Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 967-81.
2. Fahy JV, Fleming HE, Wong HH et al. The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early-and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 155 : 1828-34.
3. Busse W, Corren J, Lanier BQ et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001 ; 108 : 184-90.
4. Humbert M, Beasley R, Ayres J et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with asthma who are inadequatelly controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment). Allergy 2005 ; 60 : 309-16.
5. Humbert M, Tonnel AB. Traitement par anticorps anti-IgE de l’asthme allergique difficile à contrôler. Rev Mal Respir 2005; 22 : 983-90.
6. Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J et al. Effects of an Interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyperresponsiveness, and the late asthmatic response. Lancet 2000 ; 356 : 2144-8.
7. Flood-Page P, Menzies-Gow A, Phipps S et al. Anti-IL-5 treatment reduces deposition of EMC proteins in the bronchial subepithelial basement membrane of mild atopic asthmatics. J Clin Invest 2003 ; 112: 1029-36.
8. Berry MA, Hargadon B, Shelley M et al. Evidence of a role of an monoclonal antibody anti- TNF in refractory asthma. N Engl J Med 2006 ; 354 : 697-708.
9.Wenzel S. Severe asthma in adults (Pulmonary perspective). Am J Respir Crit Care Med 2005 ; 172 : 149-60 .
10. Miranda C, Busacker A , Balzar S et al. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and éosinophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2004 ;

Copyright © LEN Médical, OPA Pratique, Septembre 2007

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