Diagnostic des thromboses veineuses profondes par le dosage des D-dimères : faut-il revoir les seuils ?

Le dosage des D-dimères est un test sensible mais peu spécifique dans le diagnostic des thromboses veineuses profondes (TVP). Un résultat négatif (taux de D-dimères < 0,5 µg/ml) permet d'exclure le diagnostic de TVP. Un résultat positif (taux > 0,5) amène à pratiquer d’autres examens complémentaires, notamment une échographie veineuse des membres inférieurs.

Améliorer le rapport sensibilité/ spécificité en adaptant le seuil de positivité en fonction de la probabilité plus ou moins grande de TVP lors d'un pré-test clinique (C-PTP pour clinical pretest probability) pourrait se révéler pertinent d' autant que des travaux antérieurs ont montré qu'un seuil de positivité plus élevé, chez des sujets avec C-PTP faible, faisait passer la sensibilité de 54 à 95 % sans modifier la valeur prédictive négative qui restait très élevée, de l'ordre de 98 %. Inversement, la forte prévalence des TVP chez les patients ambulatoires mais avec une C-PTP élevée ou chez les patients hospitalisés dont les taux de D-dimères sont souvent augmentés de par leur pathologie de base (cancer, infection, postopératoire) pourrait, en pratique, rendre leur dosage peu contributif.

Le seuil de positivité des D-dimères pourrait être plus élevé quand la probabilité de thrombose est faible

Linkins LB et collaborateurs ont mené un essai clinique afin de préciser si une élévation du seuil diagnostique des D-dimères, chez des sujets dont la C-PTP est faible, se révèle être une pratique sans risque et utile. Ils voulaient également savoir s'il était possible de renoncer au dosage des D- dimères chez des patients externes mais avec forte probabilité clinique de TVP ou chez les patients hospitalisés. Leur étude a été réalisée de façon randomisée, multicentrique dans 5 établissements hospitaliers canadiens, entre Octobre 2004 et Janvier 2010, auprès de patients pour lesquels un premier épisode de TVP était soupçonné.

Les participants, ambulatoires ou hospitalisés, avaient plus de 18 ans. Etaient exclus de l’étude les malades sous héparinothérapie depuis plus de 24 heures, ceux chez qui des tests diagnostiques avaient déjà été pratiqués, pour lesquels la maladie de base nécessitait des anticoagulants, avec une symptomatologie clinique évocatrice d'embolie pulmonaire (EP) ou avec des antécédents de TVP ou EP. Une espérance de vie inférieure à 3 mois, une grossesse ou l'impossibilité d'un suivi régulier constituaient aussi des motifs de non inclusion.

La C-PTP a été quantifiée selon les 10 critères de la classification de Wells, allant d'une probabilité basse (0 point) à moyenne (1 à 2 points) ou forte (> 2 points). La randomisation a été centralisée, effectuée selon les centres et le caractère ambulatoire ou hospitalisé des patients. Etaient classés comme ambulatoires des patients hospitalisés mais dont la symptomatologie clinique avait précédé l’admission de 72 heures ou plus. L'étude n'a pas été menée en aveugle ; seul le seuil de positivité (0,5 ou 1 µg/ml) était masqué.

Dans le groupe de base, le dosage des D-dimères a été systématique chez tous les participants. Un résultat négatif, inférieur à 0,5 µg/ml, ne conduisait à aucune exploration complémentaire. Un résultat positif, d'au moins 0,5 µg/ml, amenait à pratiquer une échographie veineuse des veines proximales du membre inférieur symptomatique. Chez les sujets à forte C-PTP, une première échographie normale faisait pratiquer un 2e examen de contrôle dans les 6 à 8 jours suivants.

Dans le groupe intervention, le dosage des D-dimères a été réalisé également chez tous les participants avec C-PTP faible ou modérée mais avec un seuil de positivité relevé de 0,5 à 1,0 µg/ml chez les sujets ambulatoires dont la C-PTP était faible. En cas de résultat positif une échographie était pratiquée. Chez les patients avec C-PTP modérée et avec un premier résultat négatif, l'échographie était répétée dans les 6 à 8 jours. Les participants ambulatoires avec C- PTP élevée ou hospitalisés avaient d'emblée une échographie veineuse.

Le dosage des D-dimères était effectué par test rapide quantitatif à l'aide d'une méthode immunoturbimètrique. L'échographie explorait le réseau veineux depuis la fémorale commune jusqu'au trépied du mollet, le critère échographique de TVP étant le non effacement de la lumière veineuse lors de la compression par la sonde d'examen. Le suivi a été de 3 mois. En cas de suspicion clinique d'EP, les malades bénéficiaient d'une scintigraphie de ventilation- perfusion ou d'un angioscanner spiralé des artères pulmonaires.

Les 2 critères principaux retenus étaient le nombre de TVP ou d'EP dans les 3 mois suivants malgré la négativité des premiers tests et le nombre total, dans chaque groupe, de dosages de D-dimères et d’échographies pratiqués. La survenue d’événements hémorragiques graves, le nombre de décès, toutes causes confondues, constituaient des critères secondaires. Toutes les analyses ont été effectuées en intention de traiter.

Plus de 1 700 patients enrôlés

Entre 2004 et 2010,1 723 patients ont été enrôlés, 863 dans le groupe standard, 860 dans l’autre. La randomisation a été arrêtée en Janvier 2010, après avoir atteint 86 % de l'effectif théorique, du fait d’un recrutement trop lent et d’une sur représentation des patients externes.

Dans le groupe standard, 772 sur les 863 participants étaient ambulatoires, dont 334 à C-PTP faible. Il y a eu 506 dosages positifs, dont 56 (11,1%) ont f ait découvrir une TVP à l'échographie initiale. Il n’a été décelé aucune TVP parmi les 81 patients ambulatoires à C-PTP faible et dont les D-dimères étaient compris entre 0,5 et 1,0 µg/ml. Quatre autres, dont le taux était positif mais la première échographie normale, ont eu une TVP diagnostiquée au 6e-8e jour. Un saignement majeur, non lié à une anti coagulation et 15 décès, sans rapport avec la maladie thromboembolique ont été déplorés.

Dans le groupe intervention, 770 participants sur 860 étaient externes, dont 360 avec une C-PTP basse. Dans ce sous groupe, le test était négatif chez 288 (280 avec un taux < 0,5 µg/ml, 88 avec un taux compris entre 0,5 et 1,0 µg/ml) ; il n'y a eu aucune TVP diagnostiquée. Pour les 72 autres avec un résultat positif, 8 (11 %) ont eu une TVP découverte à l'échographie de départ. Aucun autre cas n’a été décelé durant le suivi. Parmi les 132 malades à C-PTP modérée et D-dimères négatifs, une seule TVP n’a pas été diagnostiquée sur 3 mois. Enfin chez les 100 patients ambulatoires à haut risque et chez les 80 patients hospitalisés, 22 cas de TVP (10,5 %) se sont produits dont 2 de découverte secondaire. Dans ce collectif, 2 épisodes de saignement massif non liés aux anticoagulants et 15 décès, tous d'autre origine ont été constatés.

Au total, l'incidence des TVP (0,5 %) a été identique dans les 2 groupes. Dans le groupe intervention, le nombre de dosages de D-dimères a été réduit de 21,8 % et celui des échographies globalement, de 7,6 %. Dans le sous groupe ambulatoire à C-PTP faible, la baisse des échographies a même atteint 21 %. Ce travail confirme donc qu'opter pour un seuil de positivité des D-dimères plus élevé, en cas de suspicion d'un premier épisode de TVP en externe, est à faible risque et utile, en permettant notamment d'éviter des échographies veineuse inappropriées. Il souligne également l’absence d’intérêt du dosage des D-dimères pour des patients ambulatoires avec C-PTP forte ou hospitalisés. Les conclusions de ce travail prospectif rejoignent celles d'études antérieures. Elles ne sauraient toutefois être généralisées pour tous les tests diagnostiques et ne concernent pas non plus les patients avec des antécédents de TVP et/ou d'EP. Il faut aussi noter que cet essai prospectif n'a pas été fait en aveugle et qu'il a dû être arrêté prématurément.

En résumé, il parait donc utile de retenir un seuil de positivité des D-dimères plus élevé pour le diagnostic de premier épisode de TVP chez des sujets ambulatoires et à probabilité clinique de thrombose faible. Des travaux ultérieurs devront préciser si ces conclusions peuvent être étendues aux patients ayant déjà présenté une TVP ou une EP.

Dr Pierre Margent

Référence
Linkins LA et coll. : Selective D- Dimer Testing for Diagnostic of a First Suspected Episode of Deep Venous Thrombosis. A randomized trial. Ann Intern Med., 2013; 158: 93-100.

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