Drépanocytose, nouveaux espoirs

La drépanocytose (anémie falciforme) est la conséquence d'une mutation du gène de la β-globine qui conduit à la production d'une hémoglobine anormale (HbS). Elle se caractérise par des globules rouges anormaux (en forme de faucille) et fragiles à l'origine d'une anémie par hémolyse chronique, d'épisodes imprévisibles de douleurs atroces dues à l'obstruction vasculaires (crises vaso-occlusives) et, le cas échéant, d'autres complications aiguës, telles que syndrome thoracique aigu, AVC et infections pouvant contribuer à une mortalité précoce.

Les traitements disponibles ont permis d'accroître l'espérance de vie des patients affectés, mais les recherches se poursuivent pour mieux comprendre la genèse de la maladie à la source et espérer ainsi la traiter plus efficacement, voire la guérir. Quelques exemples.

Un de ces jours peut-être

La découverte du rôle du facteur nucléaire IX (NFIX) dans le passage de l'hémoglobine fœtale à l'hémoglobine adulte laisse entrevoir la possibilité de cibler NFIX de façon à ce que les érythroblastes adultes se comportent à nouveau comme des érythroblastes fœtaux. Ce qui favoriserait ainsi chez les personnes atteintes de drépanocytose la production d'hémoglobine fœtale non pathogène pour les globules rouges. La confirmation du rôle de NFIX dans la répression de la fabrication de l’hémoglobine fœtale vient de la constatation que la suppression de l’expression de NFIX dans les érythroblastes adultes conduit à la production d'hémoglobine fœtale.

Une autre approche de restauration de la fabrication d'hémoglobine fœtale consiste à cibler BCL11A (protéine qui régule le passage de l'hémoglobine fœtale à l'hémoglobine adulte) grâce à l'introduction d'un vecteur lentiviral transfecté par un ARN permettant d'obtenir l'extinction durable du gène encodant la protéine d'intérêt. Des premiers résultats présentés en session Late Breaking Abstract ont validé la faisabilité et la tolérance acceptable de cette approche (LBA-5).

Dans un futur que l'on espère proche

L'approche de thérapie génique LentiGlobin testée dans l'étude de phase I/II HGB-206 a pour objectif d'ajouter des copies fonctionnelles d'une forme modifiée du gène de la bêta-globine dans les cellules souches hématopoïétiques d'un patient de telle façon que les globules rouges produisent de l'hémoglobine non pathogène, diminuant ainsi la proportion des globules rouges fabriquant l'hémoglobine S.

Les principaux résultats détaillés lors de cet ASH 2019 (#990) portent sur 17 patients du groupe C de l'essai. Dans ce groupe l’approche LentiGlobin a été réalisée à partir de cellules souches hématopoïétiques collectées dans le sang périphérique après mobilisation par plerixafor (et non pas dans la moelle osseuse comme dans les groupes A et B).

Les résultats ont montré que chez 12 patients de ce groupe C avec ≥ 6 mois de suivi, les taux médians d'HbAT87Q (hémoglobine dérivée de la thérapie génique) représentaient au moins 40 % de l'hémoglobine totale (taux médians constants allant de 44 % à 59 %), supprimant la nécessité de transfusions régulières jusqu'à 21 mois après le traitement.

Les résultats ont également et même surtout montré que chez les 9 patients ayant fait ≥ 4 crises vaso-occlusives ou syndromes thoracique aigus au cours des 2 années précédant le traitement, il y avait une réduction de 99 % du taux annualisé de ces événements et aucun événement grave de ce type n'a été signalé jusqu'à 21 mois après le traitement.

L'essai de phase III HGB-210 devrait recruter ses premiers patients début 2020.

Dès aujourd'hui

L'arginine est un acide aminé qui joue un rôle essentiel dans la fabrication du monoxyde d'azote (NO), substance vasodilatatrice. Lors des crises vaso-occlusives de la drépanocytose, les concentrations d'arginine chutent brusquement, ce qui limite la capacité de production de NO et donc l'aptitude à réouvrir les vaisseaux sanguins obstrués.

Une étude randomisée contrôlée menée au Nigéria sur 68 enfants (5-17 ans, moyenne 10,4±0,4) hospitalisés pour crises vaso-occlusives sévères (douleur ≥ 7 sur 10 sur une échelle numérique) a testé en double aveugle versus placebo (n = 33) l'impact de l'administration d'arginine par voie orale (n = 35) toutes les 8 heures (100 mg/kg/dose) jusqu'à la sortie de l'hôpital ou jusqu'à un maximum de 15 doses au total (#613).

Par rapport au bras placebo, le bras arginine se caractérise par une diminution plus importante du score algique à J5 (8,7±1,1 1,2±0,4 versus. 8,4±1,2 3,0±0,5 ; p < 0,0001), par un déclin moyen journalier plus prononcé (1,2 à 1,8 versus 0,9 à 1,2; p = 0,009) aboutissant à une fin de crise vaso-occlusive plus rapide et des besoins en analgésiques globalement moindre, la diminution de la dose totale d'opioïdes n'étant cependant pas statistiquement significative. Plus de la moitié des enfants recevant de l'arginine sont sortis de l'hôpital au cinquième jour (54 %) versus seulement un quart des enfants recevant le placebo (24 %).

Il n'a pas été rapporté de différence significative de survenue d'événements indésirables graves entre les 2 bras de l'étude, mais les enfants recevant l'arginine étaient plus susceptibles de présenter des vomissements. Le goût du supplément d'arginine est assez désagréable, il est donc recommandé de le masquer en le mélangeant à des jus de fruits.

L'impact des suppléments d'arginine mériterait sans doute d'être testé chez l'adulte.

Dr Jean-Claude Lemaire et Daniel Béard

Références
D'après les communications de Mudit Chaand et coll. (#812), Erika B Esrick (LBA-5), Julie Kanter et coll. (#990) et Richard Onalo et coll. (#613). 61ème réunion annuelle de l'American Society of Hematology/ASH (Orlando) : 7-10 décembre 2019.

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