Faut-il dépister le cancer du pancréas lors de la découverte d’un diabète ?

Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès par cancer. Dépister le cancer du pancréas est un enjeu majeur pour améliorer le pronostic de cette maladie. Cela revient à définir une population à risque. Plusieurs travaux ont montré que le diabète était associé à un sur-risque de cancer du pancréas. Ce risque était multiplié par 1,82 dans une récente métaanalyse (1) et il augmentait significativement lorsque le diabète était récent, mais, à ce jour, aucune stratégie de dépistage n’est validée en cas d’apparition de diabète.

L a prévalence du diabète chez les patients ayant un cancer du pancréas, est très variable selon les études (4 % à 64 %), dépendant de la méthode et des critères diagnostiques utilisés pour rechercher le diabète. L’étude de la Mayo Clinic, publiée dans Gastroentrology en avril 2008, a évalué prospectivement une large série de patients ayant un cancer du pancréas, chez lesquels, en plus de l’interrogatoire sur les antécédents de diabète, un dosage de la glycémie à jeun était systématiquement réalisé (2). Les buts de ce travail étaient d’analyser la prévalence, les caractéristiques et l’évolution du diabète associé au cancer du pancréas, comparativement à une population témoin.

La pathogenèse du diabète associé au cancer du pancréas est mal connue. Les deux principales hypothèses sont :

 

  Figure 1.
Scanographie abdominale
avec injection  de produit de contraste mettant en évidence une volumineuse tumeur du corps du pancréas (flèche),
envahissant le rétropéritoine
et la bifurcation du tronc cœliaque.

• le diabète comme conséquence de la destruction du parenchyme pancréatique par la tumeur ou de la pancréatite obstructive développée en amont : pour vérifier cette hypothèse, cette étude a également évalué le stade de la tumeur et sa localisation dans le pancréas (les îlots de Langerhans se trouvant principalement dans le corps et la queue du pancréas) ;
• le diabète comme résultat de la sécrétion d’un substance produite par la tumeur : pour étayer cette hypothèse, les auteurs ont donc regardé l’évolution du diabète lorsque la tumeur pouvait être réséquée.

Patients et méthodes

Les patients ayant un adénocarcinome du pancréas, histologiquement prouvé, étaient recrutés à partir du registre de la Mayo Clinic. Les témoins étaient également recrutés sur registre lorsqu’ils consultaient pour un examen médical, ils ne devaient avoir aucun antécédent de cancer. Les témoins étaient appariés aux cas sur l’âge (± 5 ans).

Enquête sur le diabète

Un questionnaire, prenant en compte les données démographiques, les antécédents familiaux ou personnels de diabète (et son ancienneté) et différents facteurs de risque du cancer du pancréas, a été soumis aux patients et aux témoins. L’index de masse corporelle (IMC) a été calculé dans les 2 groupes et les caractéristiques du cancer du pancréas ont été colligées. La glycémie à jeun a été mesurée en début d’étude et en postopératoire chez les patients opérés. Le diabète était défini par une glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l (7 mmol/l), une intolérance au glucose par une glycémie à jeun comprise entre 1 et 1,25 g/l (5,6 à 6,9 mmol/l).

 

Résultats

Caractéristiques des patients et des témoins

Dans cette étude, 512 patients ayant un cancer du pancréas et 933 témoins ont été inclus. Les principales caractéristiques des patients et des témoins sont présentées dans le tableau 1.

 

 

Les patients avec un cancer du pancréas étaient plus souvent fumeurs, avaient plus d’antécédents familiaux de diabète et avaient un IMC « avant la maladie » supérieur (même si l’IMC lors de l’inclusion était inférieur) à celui des témoins.
Chez les patients, le diamètre moyen de la tumeur était de 35 mm (figure 1). Une duodénopancréatectomie céphalique (DPC) a été réalisée chez 105 patients (21 %).

Le diabète chez les patients avec un cancer du pancréas et chez les témoins

Un diabète a été mis en évidence (diabète connu ou glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l) chez 47 % des patients et 7 % des témoins (p < 0,001) (figure 2). Parmi les sujets diabétiques, le diabète était récent (< 2 ans) chez 74 % des patients et 53 % des témoins (p = 0,002).

 

  Figure 2.
Répartition des troubles de la glycémie chez les patients
ayant un cancer du pancréas et chez les témoins.



En analyse univariée, les patients avec cancer du pancréas avaient un risque d’intolérance au glucose multiplié par 5 et de diabète multiplié par 26 comparativement aux témoins. En analyse multivariée, ajustée sur l’âge, le sexe, l’IMC, le tabagisme et l’amaigrissement, le risque de diabète était multiplié par 5 chez les patients comparativement aux témoins.

Caractéristiques des patients ayant un cancer du pancréas selon qu’ils aient ou non un diabète

Les patients ayant un cancer du pancréas et un diabète étaient plus âgés (68 vs 64 ans), avaient plus d’antécédents familiaux de diabète, avaient un IMC supérieur comparativement aux patients avec cancer sans diabète (tableau 2). La consommation de tabac, la localisation de la tumeur, le stade évolutif du cancer, et la survie médiane n’étaient pas significativement différents entre les patients diabétiques et les autres.

 

 

Effets de la DPC sur le diabète

Parmi les 105 patients opérés, 40 % étaient diabétiques (dont 73 % depuis moins de 2 ans) et 46 % avaient une intolérance au glucose en préopératoire.
En postopératoire, la glycémie à jeun diminuait significativement chez les malades ayant un diabète récent, alors qu’elle restait identique chez ceux ayant un diabète ancien. Ainsi, 57 % des patients avec diabète récent n’étaient plus diabétiques après l’opération. En revanche, tous les patients ayant un diabète ancien restaient diabétiques en postopératoire (p = 0,009) (figure 3). À long terme (suivi postopératoire médian de 237 jours), le pourcentage de sujets restant diabétiques était respectivement de 53 % et 91 % chez les diabétiques récents et anciens.

 

  Figure 3.
Prévalence du diabète après résection chirurgicale du cancer du pancréas
selon les troubles de la glycémie existant en préopératoire.



Commentaires

Cette étude souligne 3 points :

• près de la moitié des patients ayant un cancer du pancréas a un diabète, le plus souvent de diagnostic récent (< 2 ans) ;
• le diabète est alors associé aux facteurs de risque classiques du diabète, à savoir l’âge, l’IMC et les antécédents familiaux de diabète ; il n’est en revanche corrélé ni au stade, ni à la localisation de la tumeur ;
• après DPC, le diabète guérit dans près de 60 % des cas.

La prévalence du diabète chez les patients ayant un cancer du pancréas est extrêmement variable dans la littérature, allant de 4 % à 64 % selon la méthode utilisée pour rechercher le diabète et les critères diagnostiques utilisés (1). Dans la plupart des travaux, le critère retenu est la notion d’un diabète signalé dans les rapports médicaux : la prévalence oscille alors entre 4 % et 23 %. Dans cette étude de la Mayo Clinic, la glycémie à jeun était systématiquement mesurée et le diagnostic de diabète retenu à partir de 1,26 g/l, ce qui explique le chiffre élevé de prévalence observée (47 %) (2).

La même équipe a montré qu’un cancer du pancréas était diagnostiqué dans les 3 ans suivant la découverte d’un diabète chez 1 % des sujets diabétiques de plus de 50 ans (3). D’autres auteurs ont suggéré que l’apparition d’un diabète, en l’absence d’antécédents familiaux de diabète, devait amener à rechercher un cancer du pancréas (4). Cependant, aucune stratégie de dépistage en cas de découverte d’un diabète n’est validée à ce jour. Cette étude de la Mayo Clinic montre que le diabète, chez les sujets ayant un cancer du pancréas, est associé aux mêmes facteurs de risque que le diabète de type II (notamment la surcharge pondérale et les antécédents familiaux) (2). Ainsi, il ne semble pas exister de caractéristiques qui permettrait de distinguer le diabète associé au cancer du classique diabète de type II et donc de cibler une stratégie de dépistage.

De longue date, on s’interroge pour savoir si le diabète est un facteur favorisant du cancer du pancréas ou bien s’il en est une manifestation « paranéoplasique ». De précédents travaux ont montré que l’association diabète/cancer était significative lorsque le diabète était récent (moins de 4 ans ou moins de 2 ans selon les études). Dans cette étude, les trois quarts des sujets diabétiques avaient un diabète évoluant depuis moins de 2 ans(2). Ce court délai vient renforcer l’hypothèse du diabète comme conséquence du cancer, plus que comme facteur causal. Trois mécanismes peuvent l’expliquer en cas de cancer du pancréas :

• la destruction du parenchyme pancréatique par la tumeur ;
• la pancréatite chronique obstructive développée en amont de la tumeur ;
• la sécrétion d’une substance diabétogène par la tumeur (5).

L’absence d’association significative entre le diabète et la taille, le stade ou la localisation de la tumeur est un argument contre les deux premières hypothèses pathogéniques. Un autre argument, développé dans d’autres travaux, est que le diabète associé au cancer n’est pas la conséquence d’un manque d’insuline, mais d’une insulinorésistance (taux élevés d’insuline et de peptide C)(6). Enfin, la guérison du diabète après résection chirurgicale de la tumeur (observée dans près de 60 % des cas dans cette étude) vient elle aussi plaider en faveur de troubles du métabolisme glucidique induits par la tumeur. Il est possible que l’amaigrissement observé en postopératoire comme conséquence de la chirurgie, puisse jouer un rôle dans la guérison du diabète. Cependant, cet amaigrissement était, dans cette étude, du même ordre de grandeur que celui observé en préopératoire (environ 8 % du poids du corps) et l’effet de la chirurgie sur la glycémie est maintenu à long terme.

Une des limites de ce travail est qu’une partie des informations relatives au diabète était obtenue par l’interrogatoire (ancienneté du diabète, antécédents familiaux) et donc soumise aux biais de mémoire.

En conclusion, près de la moitié des patients ayant un cancer du pancréas a un diabète, le plus souvent diagnostiqué dans les 2 ans précédant le cancer. Cette étude apporte des arguments pour penser que le diabète est plus la conséquence qu’un facteur favorisant du cancer. L’identification de marqueur spécifique du diabète « cancéro-induit » pourrait permettre à l’avenir de proposer un dépistage du cancer du pancréas en cas d’apparition de diabète.

Dr F.Maire

Références
1. Huxley R, Ansary-Moghaddam A, Berrington de Gonzalez A et al. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer 2005 ; 92 : 2076 -83.
2. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR et al. Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Gastroenterology 2008 ; 134 : 981-7.
3. Chari S, Leibson CL, de Andrade M et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population-based study. Gastroenterology 2005 ; 129 : 504-11.
4. Noy A, Bilezikian JP. Clinical review 63: diabetes and pancreatic cancer: clues to the early diagnosis of pancreatic malignancy. J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 79 : 1223-31.
5. Basso D, Valerio A, Seraglia R et al. Putative pancreatic cancer associated diabetogenic factor: 2030 MW peptide. Pancreas 2002 ; 24 : 8-14.
6. Permert J, Larsson J, Fruin AB et al. Islet hormone secretion in pancreatic cancer patients with diabetes. Pancreas 1997 ; 15 : 60-8.

Copyright © Len medical, Gastro enterologie pratique, juin 2008

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