Fibrose pulmonaire progressive inclassable : la pirfenidone, un espoir ?

La fibrose pulmonaire progressive (dite FPP) survient dans le cadre des pathologies interstitielles du poumon qui peuvent relever de causes diverses et la FPP constitue ainsi une entité des plus hétérogènes. Le bilan étiologique doit être le plus poussé possible afin de parvenir à un diagnostic précis susceptible de déboucher sur un traitement efficace… dans la mesure du possible. Un autre  objectif de ce bilan est de préciser le pronostic de l’affection en cause. Cependant, en dépit d’investigations multiples, il n’est pas rare qu’aucune étiologie ne soit retrouvée au point d’aboutir au diagnostic d’atteinte interstitielle pulmonaire idiopathique et in fine de FPP inclassable (FPPi). La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) se distingue des FPPi par sa traduction anatomo-clinique et par les traitements dont elle bénéficie : c’est ainsi que la pirfenidone et le nintedanib ont fait preuve de leur efficacité dans son traitement en ralentissant sa progression.

Un essai randomisé multicentrique international

Que peut-on espérer de la pirfenidone dans le traitement des FPPi et autres fibroses pulmonaires étiquetées et non traitées (pneumopathie d’hypersensibilité ou encore atteintes pulmonaires secondaires à une connectivite) ? C’est à cette question que répond une étude multicentrique randomisée de phase 2, menée à double insu contre placebo, à laquelle ont participé 70 centres spécialisés implantés dans les pays suivants : Australie, Belgique, Canada, République Tchèque, Danemark, Allemagne, Grèce, Irlande, Israël, Italie, Pologne, Portugal, Espagne et Royaume-Uni. Elle a inclus des patients adultes (≥ 18–85 ans) tous atteints d’une FPPi, répondant par ailleurs aux critères suivants : (1) capacité vitale forcée (CVF) > ou = 45 % de la valeur prédite ; (2)  DLco > ou = 30 %  de la valeur prédite ; (3) plus de 10 % de fibrose sur une tomodensitométrie pulmonaire datant de moins de 12 mois. Le tirage au sort a réparti les patients en 2 groupes égaux (1:1) : (1) traité : 2 403 mg/jour de pirfenidone ; (2) placebo.

Le principal critère de jugement a été spirométrique, en l’occurrence la variation moyenne de la CVF mesurée tous les jours à domicile par spirométrie pendant 24 semaines. Les critères secondaires ont été les suivants : (1) variations de la CVF, la mesure spirométrique étant faite sur site ; (2) variations de la DLCO ou du test de marche de six minutes ; (3) Résultats aux questionnaires ou aux échelles visuelles analogiques prenant en compte la dyspnée, la toux ou encore la qualité de vie. L’analyse de l’efficacité a été réalisée dans l’intention de traiter. Les résultats de cette étude présentés à l’ERS (1) sont par ailleurs publiés le même jour dans le Lancet Respiratory.

Des résultats encourageants

Au total, 127 patients ont été affectés au groupe pirfenidone (n = 127) et 126 au groupe placebo. L’analyse des données qui a porté sur ces 253 participants a été affectée par la variabilité intra-individuelle des valeurs spirométriques obtenues au domicile, alors qu’il s’agissait en l’occurrence du principal critère d’efficacité. Du coup, le modèle statistique préspécifié pour la comparaison des groupes n’a pu être mis en application. Dans le groupe pirfenidone, la variation médiane de la CVF a été estimée en l’espace de 24 semaines à –87,7 ml (Q1–Q3 –338,1 à 148,6) versus –157,1 ml (–370,9 à 70,1) dans le groupe placebo. Pour ce qui des valeurs de la CVF mesurées sur site, la comparaison intergroupe quant aux variations moyennes est à l’avantage du traitement, la différence en valeur absolue étant en effet de 95,3 ml [intervalle de confiance à 95 % [IC95] de 35,9 à 154,6], p = 0,002).

Par ailleurs, dans le groupe pirfenidone, plusieurs critères secondaires ont été atteints ou effleurés, le seuil de signification statistique n’étant pas toujours atteint :

(1) moindre risque d’un déclin de la CVF de plus de 5 % (odds ratio [OR] = 0,42 [IC95 de 0,25 à 0,69], p = 0,001) ou de plus de 10 % (OR = 0,44 [0,23 à 0,84], p = 0,011) ;
(2) variation de la DLCO : -0,7 +/- 7,1 % dans le groupe traité versus -2,5 +/- 8 % dans le groupe placebo (NS) ;
(3) variation de la distance parcourue en 6 minutes : respectivement –2,0 +/- 68,1 m vs -26,7 +/- 79 m (NS).

Aucun effet significatif sur les signes fonctionnels n’a été mis en évidence et il a en été de même pour la qualité de vie, mais le recul n’a été que de 6 mois.

Pour ce qui de l’acceptabilité, la fréquence des évènements indésirables sérieux ou autres s’est avérée globalement similaire dans les 2 groupes.

Certes, l’analyse statistique des données n’a pu être appliquée à l’évaluation du critère d’efficacité primaire, en raison de la variabilité intra-individuelle non prévue de la CVF mesurée au domicile. Néanmoins, les résultats obtenus au travers des autres critères d’efficacité semblent assez encourageants pour justifier des essais de phase 3 de longue durée et susciter un espoir sérieux dans le traitement des FPPi.

Dr Philippe Tellier

Références
Maher T et coll. : Phase II trial of pirfenidone in patients with progressive fibrosing unclassifiable ILD (uILD). 2019 European Respiratory Society (ERS) international congress (Madrid) : 28 septembre-2 octobre 2019.
Mahler TM et coll. : Pirfenidone in patients with unclassifiable progressive fibrosing interstitial lung disease: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med 2019. Publication avancée en ligne le 29 septembre 2019.

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