Le fingolimod est une substance originale ayant la propriété d’inhiber la migration des lymphocytes au niveau des ganglions lymphatiques et du thymus. Par conséquent, elle diminue le nombre de lymphocytes auto réactifs pénétrant dans le système nerveux central. Elle agit sur des récepteurs particuliers, sphingosine 1 phosphate, qui sont aussi présents sur les cellules nerveuses. Cette dernière particularité et des données expérimentales ont fait évoquer un possible rôle neurotrophique du fingolimod.
Les résultats des deux essais thérapeutiques FREEDOMS (contre placebo) et TRANSFORMS (versus interféron) qui viennent d’être publiés dans le New England Journal of Medecine vont certainement aboutir à la la mise à disposition des praticiens de cette molécule dans le traitement de la sclérose en plaques rémittente. Ces 2 études confirment en effet les constatations de l’étude de phase II et de son extension en ouvert à 5 ans. Comme dans les études pivot menées sur les interférons versus placebo, les 1 272 patients inclus dans FREEDOMS, ont eu une évaluation clinique (échelle EDSS) et IRM (tous les 3 mois) mais aussi une évaluation clinique fonctionnelle, par le Multiple Sclerosis Functionnal Composite (évaluation de la dextérité manuelle avec le peg board, vitesse de marche et évaluation cognitive avec la PASAT). Quatre vingt un pour cent des patients ont pu mener l’étude à terme. Le fingolimod s’est avéré plus performant que le placebo sur le critère principal, la fréquence annuelle de poussées (0,18 sous 0,5 mg de fingolimod, 0,16 sous 1,25 mg de fingolimod, et 0,40 sous placebo (p<0,001), la probabilité de progression du handicap après 24 mois (hazard ratio, 0,70 et 0,68, respectivement p= 0,02 vs. placebo) et les anomales IRM (nombre de nouvelles lésions actives T2, lésions T1 prenant le gadolinium et atrophie cérébrale, p<0,001).
Mais le fingolimod est il plus efficace que la molécule de référence, l’interféron ? C’est l’étude TRANSFORMS, menée chez 1 292 patents avec une méthodologie similaire qui permet de répondre à cette question. Pour les 1 153 patients (89 %) qui ont fini l’étude, la fréquence annuelle de poussées a été plus faible dans les groupes ayant reçu du fingolimod (0,20 [intervalle de confiance à 95 % IC, 0,16 à 0,26] dans le groupe 1,25 mg de fingolimod et 0,16 [IC, 0,12 à 0,21] dans le groupe 0,5 mg de fingolimod ; 0,33 [IC, 0,26 à 0,42] dans le groupe interféron ; p<0,001) avec des différences similaires en IRM.
Par contre, la probabilité de progression du handicap n’était pas différente entre les groupes mais la durée de l’étude n’était que de 12 mois.
Enfin il faut rappeler que le fingolimod est administré par voie orale, ce qui sans doute contribue à un plus grand confort pour les malades.
L’inquiétude initiale en ce qui concernait la tolérance n’a pas été confirmée. Une bradycardie et des troubles de conductions transitoires ont été observés sous fingolimod à forte dose. Des infections herpétiques sont apparues chez 5,5 % des patients sous fingolimod à faible dose. Malheureusement 2 patients sont décédés. Treize patients ont présenté un œdème maculaire avec récupération complète chez 11 d’entre eux.
Ces 2 essais illustrent bien l’intérêt du fingolimod mais soulignent aussi que l’usage des médicaments de cette seconde génération imposera un suivi clinique systématique afin de limiter les conséquences des effets indésirables rares.
Dr Christian Geny
