Grossesse et SOPK : la metformine a-t-elle un effet sur le profil androgénique ?

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est un dysfonctionnement endocrinien et métabolique très fréquent. Il toucherait en effet, selon les critères de Rotterdam, 15 % de la population féminine. Le SOPK est associé au surpoids, l’obésité, la résistance à l’insuline. Les femmes enceintes lorsqu’elles parviennent à passer l’obstacle d’une dysovulation sont exposées à divers risques : perte fœtale, diabète gestationnel, accouchement prématuré, prééclampsie. La metformine a été proposée d’une part pour le traitement de la dysovulation (sujet débattu) mais aussi pour, dans certains pays, prendre en charge le diabète gestationnel.

On manque d’études importantes sur l’évolution du profil des androgènes au cours de la grossesse des patientes atteintes de SOPK. La metformine en dehors de la grossesse diminue modérément les androgènes circulants. Qu’en est-il chez la femme enceinte dans ce contexte ?

Étude multicentrique sur des femmes norvégiennes

Pour répondre à cette question, nous disposons de l’analyse d’une étude multicentrique contre placebo avec un groupe contrôle sans SOPK, effectuée sur une population de femmes norvégiennes.

L’objectif de cette étude était donc d’évaluer l’effet potentiel de la metformine sur l’évolution du niveau des androgènes chez la femme enceinte avec SOPK. Les participantes sont 270 femmes avec syndrome des ovaires polykystiques et 119 contrôles. Les 270 patientes avec SOPK ont été randomisées pour recevoir 2 g par jour de metformine) ou un placebo du premier trimestre jusqu’à la fin de la grossesse.

Les androgènes mesurés sont la Delta 4 androstènedione, la testostérone, la SHBG (sex hormon binding globulin qui augmente au cours de la grossesse) ce qui permet de calculer l’index de testostérone libre. Les dosages sont effectués à 4 reprises durant la grossesse. Un certain nombre de pathologies ont été éliminées et notamment les patientes ayant une glycémie à jeun > 126 mg par décilitre au moment de l’inclusion. En raison de la prise de metformine, les patientes ont une supplémentation encore plus systématique en acide folique et en vitamine B12. En raison des troubles digestifs possibles avec la metformine les investigateurs ont été très attentifs à l’observance qui a été considérée comme bonne.

Les dosages hormonaux ont fait appel initialement à la technique Elisa puis à la spectrométrie de masse à l’occasion d’une ré-analyse afin d’éviter toute critique méthodologique.

Un effet à peu près nul

Les femmes avec SOPK ont des taux plus élevés de Delta 4 Androstènedione, de testostérone libre, et une diminution relative de SHBG à tous les points de mesure par rapport au groupe contrôle sans SOPK. Sur l’ensemble de la cohorte la metformine n’a pas d’effet significatif sur le taux de ces différents paramètres. En analyse de sous-groupes on remarque une diminution très modérée de la Delta 4 chez les femmes sans obésité ce qui n’est pas la majorité des SOPK. La metformine a aussi réduit la Delta 4, testostérone chez les mères de fœtus male.

Les auteurs concluent que la metformine n’a pas d’effet sur l’évolution des androgènes au cours de la grossesse dans ce cadre précis hormis chez les femmes non obèses ou porteuses d’un fœtus male. Dans l’article on ne note pas d’explication très claire de ce différentiel. Rappelons que la metformine peut être utilisée dans certains pays dans le traitement du diabète gestationnel qui est une des complications de la grossesse au cours du SOPK et que la metformine a été tentée comme traitement de la dysovulation (sujet toujours débattu) au cours de ce syndrome.

On peut considérer que l’effet au travers de cette étude est neutre/très modérément favorable dans deux sous-groupes sur le profil androgénique dans ce contexte précis.

Quelques considérations physiopathologiques

Théoriquement, le fœtus est protégé de l’hyperandrogénie maternelle par l’aromatase placentaire. Toutefois au cours des SOPK, il peut survenir une modification du métabolisme placentaire des androgènes. Le placenta du SOPK montre des modifications structurelles et moléculaires avec une modification de la programmation de la stéroïdogenèse au niveau du placenta avec l’hypothèse d’un risque d’imprégnation androgénique d’un fœtus femelle. Chez l’animal ce phénomène semble avoir une incidence sur la susceptibilité au SOPK de manière intergénérationnelle et transgénérationnelle.

Une première question : quelle est la valeur de cette étude en dehors de la population norvégienne ?

Une seconde question : quel est l’influence de la metformine sur le taux des androgènes dans la circulation fœtale ?

Un regret : cet article ne renseigne pas sur l’influence de la metformine sur la survenue ou non d’un diabète gestationnel, l’évolution du poids, de la pression artérielle. À moins que ces paramètres fassent l’objet d’une autre publication…

Dr Edgard Kaloustian

Référence
Andrae F et coll. : Sustained Maternal Hyperandrogenism During PCOS Pregnancy Reduced by Metformin in Non-obese Women Carrying a Male Fetus. J Clin Endocrinol Metab., 2020 ; 105. doi: 10.1210/clinem/dgaa605.

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