Gueule de bois pour les défenseurs de l’AMM du baclofène

Saint-denis, le jeudi 26 avril 2018 - Parfois présenté comme un traitement "miracle" de la dépendance à l’alcool, le baclofène voit sa réputation constamment pâlir ces derniers mois et gageons que l'avis rendu par le CSST* missionné par l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament) sur cette molécule ne contribuera pas à la restaurer. 

Rappelons que dans le cadre de la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) déposée par le laboratoire Ethypharm concernant le baclofène dans le traitement de l’alcoolo-dépendance, l’ANSM a créé un comité chargé d’évaluer son rapport bénéfice/risque, dans cette indication en étudiant les « données disponibles », principalement l’étude ALPADIR et BACLOVILLE.

Une efficacité discutable ?

Concernant tout d’abord l'efficacité de la molécule, la diminution de la consommation d’alcool à 6 mois attribuée au baclofène par rapport au placebo a été estimée à 11g/jour (critère secondaire de l'étude ALPADIR, résultat non statistiquement significatif) et à 6 g/jour (critère principal de l'étude BACLOVILLE, résultat statistiquement significatif), ce qui représente environ 7 % de la consommation initiale moyenne. Outre le caractère potentiellement décevant de ces résultats, leur « faible puissance statistique, la forte proportion de données manquantes et le nombre important d’abandons en cours d’étude » doivent inciter à les considérer avec circonspection, estime le CSST. Au total, seule la diminution du craving serait significative dans les deux études comparativement au placebo, selon cet avis. En effet, le CSST considère que concernant l'abstinence continue après 6 mois de traitement (critère principal de l'étude ALPADIR) « aucune différence par rapport au placebo n'a pu être établie ».

Soulignons néanmoins qu’une méta-analyse récemment publiée dans la revue britannique Addiction (1) a conclu en se basant sur six essais ayant retenu le taux d’abstinence comme critère que la prise de baclofène était associé à une probabilité de devenir abstinent 2,67 fois plus importante que sous placebo (p = 0,04) (voir sur le JIM : L’efficacité du baclofène est-elle vraiment démontrée ?)

La délicate question de la posologie

S’intéressant par ailleurs à l’épineuse question des doses, le CSST juge qu’aucune « relation dose-effet permettant de définir une plage thérapeutique optimale n'a été montrée. ».

Sur ce point, la méta-analyse des chercheurs britanniques mettait en avant une étude ayant comparé une dose cible inférieure à 150 mg/j et une dose cible inférieure à 30 mg/j n’ayant pas montré de différence entre les deux groupes (2).

Toujours au sujet des doses, l’agence note également « que sur la base des données disponibles, aucune conclusion définitive ne peut être tirée sur l’existence de lien entre les événements indésirables et la dose de baclofène » si ce n’est une augmentation de « la proportion observée d'événements indésirables graves parmi tous les événements indésirables (…) en fonction de la dose de baclofène reçue ». 

D’importants effets secondaires

D’une manière générale, à propos des effets secondaires, objet de toutes les attentions, pour le CSST, si  « la proportion de patients ayant présenté au moins un événement indésirable considéré comme grave était deux fois plus élevée avec le baclofène qu'avec le placebo dans l'essai BACLOVILLE mais pas dans l'essai ALPADIR, dans lequel ils étaient similaires dans les deux groupes », il est néanmoins nécessaire de garder à l’esprit qu’une étude pharmaco-épidémiologique, réalisée en "vie réelle" par la CNAMTS, l’ANSM et l’INSERM avait mis en évidence une forte corrélation entre l’utilisation du baclofène et un risque accru, dose-dépendant, d’hospitalisation et de décès.

Un rapport bénéfice/risque défavorable

Forte de ces différentes données, le comité conclut que « l'efficacité du baclofène dans la réduction de la consommation d'alcool chez les patients adultes présentant une dépendance à l'alcool et une consommation d’alcool à risque élevé, (…) a été jugée cliniquement insuffisante. Ceci, ajouté à un risque potentiellement accru de développer des événements indésirables graves (y compris des décès) en particulier à des doses élevées, conduit à considérer que le rapport bénéfice/risque est négatif ». L’ANSM demeure néanmoins prudente et annonce qu’elle réunira les 3 et 4 juillet prochain « une commission ad hoc temporaire, composée de membres issus des trois commissions consultatives  de l’ANSM. Lors de cette Commission, les sociétés savantes et associations de patients concernées seront auditionnées de manière à disposer d’un éclairage global ».

Les critiques contre cet avis ne devraient pas attendre cette réunion. Depuis que le baclofène a, au lendemain de la publication du témoignage du cardiologue Olivier Ameisen, acquis une forte popularité en France, des débats passionnels existent autour de cette molécule. Dans ce cadre, l’ANSM a été longtemps perçue comme ontologiquement réticente à l’idée d’une autorisation du baclofène, même lorsqu’elle accepta finalement de lui accorder une recommandation temporaire d’utilisation (RTU). La lecture que fait aujourd’hui l’ANSM de certains des résultats à sa disposition pourraient conforter cette perception chez ceux qui continuent à vanter vigoureusement les mérites de ce traitement. Déjà, des critiques ont été énoncées contre la composition du comité chargé de l’étude de la demande d’AMM. Les partisans d’une autorisation du baclofène dénoncent ainsi le fait qu’aucun de ses membres ne soit un spécialiste des addictions ou un psychiatre. A suivre.

* Comité scientifique spécialisé temporaire

Frédéric Haroche

Références
1. Rose AK, Jones A : Baclofen: its effectiveness in reducing harmful drinking, craving, and negative mood. A meta‐analysis. Addiction, 2018; publication avancée en ligne le 26 février. doi: 10.1111/add.14191.
2. Beraha EM, et coll. : Efficacy and safety of high-dose baclofen for the treatment of alcohol dependence: a multicentre, randomised, double-blind controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol., 2016; 26: 1950–1959.

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Vos réactions (5)

  • Beaucoup de prescripteurs se sont sentis moins impuissants

    Le 26 avril 2018

    Les médecins renaclent (depuis toujours) à soigner les patients alcoolodépendants. Patients particulièrement difficiles à accompagner tant leur itinéraire est sinueux. Combien de médecins dégoutés par des ré-alcoolisations incompréhensibles, par des dénis, des manipulations familiales ?
    En plus, cette maladie (si s'en est bien une pour tout le monde) est sans traitement vraiment efficace.

    Combien de molécules n'ont finalement rien apporté. Alors quand le baclophène porté avec talent par un confrère malade exemplaire (?) surgit, beaucoup de prescripteurs se sont sentis moins impuissants. Leur croyance en leur capacité de soigner ne peut que favoriser les mécanisme d'autoguérison (c'est ça le placebo) des patients.

    A-t-on le droit de piétiner sans aucun état d'âme cette intimité médicale au nom d'une science qui ne sait même pas expliquer la cause de ce placebo qu'elle convoque comme étalon de toute efficacité thérapeutique.

    Dr François-Marie Michaut

  • Diminuer puis tuer le craving est le seul objectif du baclofène

    Le 26 avril 2018

    "Au total, seule la diminution du craving serait significative dans les deux études comparativement au placebo, selon cet avis."
    Le texte exact de l'avis est "La composante obsessionnelle/compulsive de l’envie de boire (‘craving’) était le seul résultat qui a montré une amélioration significative avec le baclofène dans les deux études comparativement au placebo. "

    Ils ne sont pas experts dans le monde des addictions, mais sans véritablement s'en rendre compte ("...était le seul résultat..") les membres du CSST ont écrit que la baclofène fonctionnait : diminuer puis tuer le craving est le seul objectif du baclofène ! visiblement, ils ne le savent pas...

    Si le côté balance "bénéfice" était réduction drastique de la consommation et/ou l'abstinence, ils ont oublié l'essentiel pour le malade, ce côté de la balance était léger, surtout avec Alpadir limité en quantité à 180 mg ! Une fois le craving tué, les niveaux de consommation ne sont plus du ressort du baclofène mais relèvent du comportemental.
    Si le côté balance "bénéfice" avait été, comme il se doit, fin du craving, et le côté balance "risque" expurgé des erreurs (nombreuses et grossières), les conclusions auraient été positives.

    Yves Brasey

  • C'est le premier verre qui est dangereux

    Le 26 avril 2018

    Si le baclofène arrive à tuer le craving c'est une victoire.
    En effet cen'est pas le 5 ou 6 ieme verre qui est dangereux, c'est le premier.
    Et ce premier commence justement avec ce craving, cette envie irrépressible ou justement l'on prend ce premier verre.
    Si certains affirment que les effets secondaires du baclofène peuvent provoquer la mort, qu'en est il de ces centaines de gens qui crevent de l'alcool ?
    Pour moi le bénéfice/risque ne se pose pas.

    Florence Hardyau

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