Hémoglobine A1c : focus sur les objectifs

Le diabète est une cause majeure de décès aux USA. Environ, 29,1 millions d’individus, soit 9,3 % de la population US souffrent d’un diabète de type 2 (DS2), avec des coûts directs et indirects ayant avoisiné en 2012, 245 milliards de dollars. Le glucose sanguin peut être évalué de diverses façons, notamment par la mesure de l’hémoglobine A1c (HbA1c), encore appelée hémoglobine glycosylatée ou glyquée, qui fournit une évaluation sur la qualité du contrôle glycémique durant les 3 mois précédents. Son dosage est toutefois affecté par la méthode de mesure utilisée et par l’origine ethnique du sujet. Surtout, l’objectif idéal à atteindre en termes d’HbA1c, chez un diabétique donné, reste à déterminer, fonction des bénéfices et des risques thérapeutiques attendus.

Récemment, l’American College of Physicians (ACP) a analysé le rapport bénéfices/ risques pour un abaissement, sous traitement, du taux d’HbA1c plus ou moins prononcé dans la population adulte, non enceinte, porteuse d’un DS2. Ce travail s’est appuyé sur les précédentes recommandations internationales publiées en langue anglaise ciblant la population générale. Chacune des études retenues, 6 au total, a été revue selon les critères AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II), avec 23 questions posées dans 6 domaines distincts et cotées de 1 à 7 points. N’ont été retenues que les données concernant l’HbA1c chez les diabétiques de type 2.

Tous les guidelines sélectionnés privilégiaient la prise en compte de cibles individuelles pour l’HbA1c, en fonction des caractéristiques du patient, de ses comorbidités, du risque d’hypoglycémie sous traitement. La valeur souhaitable d’HbA1c se situait, pour la plupart, vers 7 % ou vers 6,5 %, dans les 2 derniers essais, si cet objectif paraissait facile à atteindre. L’une des études, dénommée VADT, émanant du Département US des Veterans Affairs et de la Défense, prenait en compte l’espérance de vie et les comorbidités du diabétique, avec un objectif compris entre 6 et 7 % pour des patients avec une espérance de vie de 10 à 15 ans, sans complications microvasculaires notables et seulement un objectif d’HbA1c entre 7 et 8,5 % pour les patients porteurs d’une maladie macro vasculaire, avec comorbidités multiples et une espérance de vie réduite, entre 5 et 10 ans, voire même vers 8 à 9 % en cas d’espérance de vie de moins de 5 ans, de la présence de complications sérieuses ou encore de grosses difficultés de prise en charge personnelle. Il est à remarquer que n’ont pas été incluses plusieurs études récentes dont l’objectif principal était d’apprécier l’efficacité et la tolérance de nouveaux médicaments anti diabétiques.

Le contrôle glycémique étroit a peu d’intérêt selon les résultats de 5 essais cliniques

Cinq essais cliniques randomisés, de grande taille et de longue durée, ont examiné le bénéfice d’un contrôle glycémique étroit, avec un objectif d’HbA1c entre 6,3 et 7 ,4 % vs un contrôle moins prégnant, avec une cible comprise entre 7,3 et 8,4 %, chez des adultes présentant un DS2, dont l’âge moyen se situait entre 53 et 66 ans. Dans l’ensemble, ils se sont accordés pour considérer qu’ un contrôle glycémique très rigoureux n’amenait qu’une faible réduction du taux des événements pathologiques liés au diabète, tels une rétinopathie détectée par examen ophtalmologique ou néphropathie incipiens, définie par l’apparition ou la progression d’une protéinurie, sans avantage net sur les pathologies macro vasculaires liées à la maladie diabétique comme une perte de vision, une insuffisance rénale chronique, une neuropathie sensitive. Par ailleurs, les protocoles plus contraignants nécessitaient la prise de plus de médicaments anti diabétiques, donc avec un risque accru d’effets secondaires ; une des études, qui visait un contrôle très intensif, ayant même rapporté un risque augmenté de décès.

Parmi ces travaux, l’essai ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) a comparé un traitement intensif, avec une cible à moins de 6,0 % à un traitement standard, visant un taux d’HbA1c entre 7,0 et 7,9 %. Les participants étaient âgés en moyenne de 62,2 ans et avaient, au départ, une HbA1c vers 8,1 %. L’essai ACCORD a prématurément été interrompu du fait d’une nette augmentation, sous traitement intensif, de la mortalité globale, spécifique cardiovasculaire et des hypoglycémies sévères, avec, en parallèle, une prise de poids considérable et une rétention hydrique. On a observé toutefois une légère diminution du taux d’infarctus non mortels (Hazard Ratio [HR] : 0,70 ; intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,62- 0,92) sans impact notable sur un ensemble d’événements pathologiques cardiovasculaires majeurs (HR : 0,90 ; IC : 0,78- 1,04), ni sur le devenir micro vasculaire, en dehors d’une réduction minime de la protéinurie.

Le second essai, ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Diseases) a, pour sa part, enrôlé des diabétiques dont l’âge moyen était de 66 ans et l’HbA1c initiale vers 7,5 %. Là encore, un traitement très strict, vs un traitement standard, n’a pas permis de réduire, ni la survenue d’événements pathologiques macro vasculaires majeurs (HR : 0,94 ; IC : 0,84- 1,06), ni la mortalité globale (HR : 0,93 ; IC : 0,83- 1,06) ou spécifique (HR : 0,88 ; IC : 0,74- 1,06) sur une médiane de 5 ans. Il est toutefois observé une réduction d’un paramètre combiné, à la fois macro et micro vasculaire, avec essentiellement un développement moindre de la macro albuminurie. Dans cet essai également, un nombre accru d’hypoglycémies sous traitement intensif a été à déplorer.

Les 2 essais UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ont enrôlé des patients atteints de diabète de type 2 récemment diagnostiqué, avec un âge moyen de 54 ans et dont un tiers présentait, dès l’inclusion, une rétinopathie. Dans ces études également, aucune différence patente n’est apparue entre traitement intensif et contrôle moins strict de l’HbA1c ; l’association metformine-sulfonylurées ayant même, dans une d’entre elles, été associée à une hausse significative du risque de décès spécifique cardiovasculaire.

Le dernier essai, déjà cité, dénommé VADT, a comparé un objectif de 6,9 % vs 8,4 % sous traitement conventionnel chez des diabétiques dont le taux de départ se situait à 9,4 %. Il a permis de révéler, après 12 ans de suivi, une réduction minime des événements pathologiques cardiovasculaires sans réduction de la mortalité globale (HR : 1,05 ; IC : 0,89- 1,25), ni spécifique (HR : 0,88 ; IC : 0,64- 1,29) ; ces résultats étant acquis au prix d’une majoration des effets secondaires dans le groupe traité intensivement.

Entre 7 et 8 % pour la majorité des patients

Au terme de cette revue, l’ACP a énoncé 4 recommandations principales.

La première, visant les praticiens, est de personnaliser les objectifs à atteindre en matière de contrôle glycémique chez les diabétiques de type 2, en fonction du rapport bénéfices/ risques de la pharmacothérapie, les préférences du patient, son espérance de vie, la charge et les coûts financiers. Doivent aussi intervenir dans la décision les risques d’hypoglycémie, les autres effets iatrogènes potentiels, les atteintes fonctionnelles et cognitives du malade, l’adhésion attendue aux traitements…

La seconde recommandation est que l’objectif, en termes d’HbA1c, doit se situer, pour une majorité des patients, entre 7 et 8 %. Une cible plus basse, à moins de 7 %, ne semble pas réduire la mortalité ni les événements macro vasculaires mais peut être à l’origine d’effets secondaires graves. Toutefois, une valeur inférieure à 7 % est envisageable en cas de diabète récemment diagnostiqué, quand l’espérance de vie dépasse 15 ans.

La troisième indique que les praticiens doivent se poser la question d’alléger les traitements médicamenteux quand l’HbA1c a chuté à moins de 6,5 %. Cette proposition semble, cependant, moins applicable à la metformine seule qui, en règle générale, est bien tolérée, de faible coût et non associée à une majoration du risque d’hypoglycémie.

La dernière recommandation concerne les patients dont l’espérance de vie est réduite, vivant en institution ou porteurs de maladies chroniques graves. Le traitement doit alors s’employer à combattre les symptômes liés à l’hyperglycémie, sans viser un objectif spécifique pour l’HbA1c.

En conclusion, l’ACP indique que les objectifs en termes de réduction d’HbA1c chez des adultes diabétiques de type 2 non enceintes doivent prendre en compte l’état du patient, le rapport bénéfices/ risques et qu’une diminution de la charge médicamenteuse est à envisager quand le taux d’HbA1c chute à moins de 6,5 %.

Dr Pierre Margent

Référence
Qaseem A et coll. : Hemoglobin A1c Targets for Glycemic Control with Pharmacotherapy for Non pregnant Adults with Type 2 Diabetes Mellitus : a Guidance Statement Update from ACP. Annals of Internal Medecine. 2018 ; 168: 569-576. doi: 10.7326/M17-0939.

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