Il pourrait y avoir un risque de suicide accru avec les ARA

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (IEC et ARA) sont des médicaments largement utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle, de l’insuffisance rénale chronique, de l’insuffisance cardiaque et du diabète. Ils abaissent la pression artérielle en modulant le système rénine-angiotensine-aldostérone par des voies distinctes. Les IEC inhibent la conversion de l’angiotensine I (A I) en angiotensine II (A II) ; les ARA bloquent les récepteurs de l’A I et de l’A II.  Bien que l’A II ne franchisse pas la barrière hémato-encéphalique, cette molécule a des effets sur le système nerveux central, passant par la modulation de la libération de neurotransmetteurs et l’activation de systèmes pro inflammatoires intervenant dans la santé mentale. Les IEC et les ARA peuvent, quant à eux, franchir à des degrés divers cette barrière, interférer avec l’action centrale de l’A II et, potentiellement, jouer un rôle dans le risque suicidaire. Cette hypothèse se trouve renforcée par la notion d’un risque d’autolyse accru chez les patients porteurs de polymorphismes du gène de l’ACE. Toutefois, à ce jour, le (ou les) mécanisme physiopathologique par lequel l’A II serait associée à un risque plus important de suicide reste très imprécis : augmentation de l’activité de la substance P et/ou de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, à l’origine de stress et d’anxiété. De tels polymorphismes peuvent aussi être associés à une dépression majeure, un trouble bipolaire, une attaque de panique ou un désordre anxieux. Point important, des travaux récents tendent à faire suspecter davantage les ARA que les IEC dans la survenue de suicides.

Etude chez les patients âgés d’Ontario

M. Mandani et collaborateurs ont analysé l’association suicide/exposition aux ARA et IEC par le biais d’une étude cas-contrôle menée parmi les habitants en Ontario (Canada), âgés de 66 ans ou plus, entre le 1er Janvier 1995 et le 31 Décembre 2015. L’exploitation des données a été effectuée entre Janvier et Avril 2019. La province canadienne de l’Ontario a une population âgée de plus de 2 ,3 millions de personnes, qui sont intégrées dans un système d’accès aux soins avec financement public.

Elle possède divers systèmes informatiques permettant le recueil les principales données de santé : prescriptions médicamenteuses, hospitalisations, consultations médicales, caractéristiques démographiques et mortalité, dont celle par suicide.

Les auteurs de l’étude ont pu ainsi identifier tous les patients morts par suicide dans les 100 jours suivant la prescription d’un IEC ou d’un ARA, la date du décès servant de date index. Pour chaque cas, 4 sujets contrôles ont été appariés selon l’âge, le sexe, la présence d’une hypertension ou d’un diabète, en prenant comme référence la date index. Tous avaient reçu un IEAC ou un ARA. Au plan statistique a été utilisée une méthode de régression logistique conditionnelle permettant de calculer les odds ratios (OR) pour l’association suicide-exposition aux ARA vs suicide-exposition aux IEC. Dans l’analyse ont été pris en compte plusieurs facteurs potentiellement confondants, tels que l’index de comorbidité de Charlson, le statut socio-économique, la présence de diverses pathologies (dont des maladies mentales), la prescription de médicaments d’autres classes thérapeutiques (notamment des antipsychotiques, des hypolipémiants et d’autres anti hypertenseurs).

Sur une période d’étude de 18 ans, 964 cas ont été inclus et 3 856 sujets contrôles, ayant été exposés à un IEC ou un ARA dans les 100 jours ayant précédé la date index.

La grande majorité était des hommes (respectivement 79,7 et 79,6 %). L’âge médian se situait à 76 ans (IQR : 70-82 ans). On retrouvait très fréquemment la présence de co morbidités et l’usage de médicaments à visée psychotrope. Dans le groupe « actif » ont été plus fréquemment notés une intoxication alcoolique (3,3 vs 0,6 % ; différence standardisée : 0,20), une anxiété et/ou des troubles du sommeil (42,8 vs 14,7 % ; différence : 0,65), une psychose ou des désordres voisins (41,6 vs 14,5 % ; différence 0,63), des troubles affectifs (42,6 vs 14,7 %, différence 0,61) et d’autres troubles mentaux (42,9 vs 17,7 % ; différence : 0,66). On retrouvait également, davantage de consommation d’anti psychotiques, de benzodiazépines, d’anti dépresseurs ou de stabilisateurs de l’humeur. Parmi les IEC, les plus utilisés étaient le ramipril (38,8 %) et l’énalapril (15,0 %). Parmi les ARA, il c’était le le valsartan (16,7 %), le telmisartan (16,7 %) et le candésartan (16,7 % également). Parmi les 964 cas de suicide, 260 (26,0 %) avaient été exposés aux ARA et 704 (74,0 %) aux IEC. Parmi les sujets contrôle, 741 étaient sous ARA (19,4 %) et de 3 115 (81,6 %) sous IEC.

En première analyse, une exposition aux ARA a été associée à une majoration du risque de décès par suicide (Odds ratio OR OR ajusté : 1,63 ; intervalle de confiance à 95 % : 1,33- 2,00). Les mêmes résultats sont obtenus par une analyse de sensibilité, après avoir exclu les patients avec des antécédents d’auto mutilation (OR : 1,60 ; IC : 1,29- 1,98).

Des résultats préliminaires à confirmer

Ainsi, dans cette population de plus de 65 ans, ce travail confirme un taux de suicide plus élevé en cas d’exposition aux ARA, comparativement aux IEC. Plusieurs travaux avaient déjà rapporté une association entre polymorphisme ACE et suicide, un autre retrouvant des taux 3 fois plus élevé sous ARA vs une non prise. Les mécanismes par lesquels les ARA, voire les EICA pourraient agir sont inconnus. Il a, supra, été signalé que des taux élevés d’A II majoraient ceux de la substance P, donc augmentaient le niveau de stress et d’anxiété. Une autre hypothèse réside dans une régulation en hausse, avec stimulation de tous les récepteurs A II de type 2, d’où une activation de la voie du facteur nucléaire KB, récemment identifié comme agissant sur les troubles de l’humeur. A ce jour, les mécanismes physio pathologiques en cause restent inconnus et des travaux complémentaires indispensables.

Les résultats de cette étude doivent être considérés comme préliminaires, appelant à une confirmation dans l’avenir. Plusieurs réserves doivent les accompagner.

Certains comportements pathologiques, tels les toxicomanies, n’ont pas été étudiés. Il n’y a pas eu de précision apportée sur la santé mentale des patients lors des consultations hospitalières. La cible est une population âgée, préférentiellement masculine. Il a pu se produire des erreurs de classement. En dernier lieu, la puissance statistique a pu être faible pour l’analyse de sous-groupes particuliers.

Quoi qu’il en soit, Il est possible qu’il existe un risque accru de suicide après prise de ARA, comparativement à celle d’IEC, chez les sujets âgés de 65 ans au moins.

Cette constatation peut amener à un usage préférentiel des IEC quand cela est possible, notamment chez les sujets déjà porteurs d’une pathologie mentale sévère.

Dr Pierre Margent

Référence
Mamdani M et coll. : Association between Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Angiotensin Receptor Blockers and Suicide. JAMA network Open. 2019 ; 2 (10) ; e 1913304 ;

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