Immunoscore, test prédictif en cancérologie offre à Jérôme Galon le prix de l’Inventeur européen

Paris, le samedi 10 août 2019 - Jérôme Galon, directeur du Laboratoire d’immunologie et cancérologie intégrative de l’Inserm, vient d’être consacré Inventeur européen par l’Office européen des brevets (OEB) pour Immunoscore. Ce test permet de prédire les risques de récidives chez les patients atteints de certains cancers. Le chercheur revient pour nous sur ses travaux.

JIM.fr : Depuis presque 20 ans, vous travaillez sur le rôle des lymphocytes dans la réponse immunitaire tumorale. Recevoir le Prix de l’inventeur européen, est-ce pour vous une étape importante ?


Jérôme Galon : C’est la reconnaissance de l’intérêt du test parmi l’ensemble des 165 000 brevets déposés en Europe par an. C’est la récompense d’une équipe car Immunoscore a été mis au point avec le Professeur Franck Pagès de l’Hôpital Européen Georges Pompidou à Paris. J’ai commencé les premiers travaux sur le test en 2000. C’était la première fois que l’on démontrait, chez l’homme, l’importance majeure des lymphocytes dans la réponse immunitaire tumorale. Mais à l’époque cela n’intéressait pas grand monde car la cancérologie étudiait plutôt les mutations de la cellule tumorale. En 2006, nous avions publié nos travaux dans Science qui montraient pour la première fois que tous les paramètres essentiels liés aux cellules tumorales et à la progression des métastases étaient dépendants de l’immunité, préexistante et quantifiable, des patients. C’était déjà le test Immunoscore même s’il n’en portait pas le nom. En 2012, nous avons lancé un consortium international afin de valider la valeur du test pour stratifier les patients à haut risque et à bas risque selon les critères immunitaires mesurés. Ces travaux ont été publiés dans The Lancet en 2018. Le test a ensuite été approuvé en Europe (CE-IVD) pour les cancers colorectaux. Nous sommes en train de le valider sur des cohortes de patients atteints d’autres types de cancers comme les tumeurs d’organes, les cancers du poumon, les cancers gastriques, les cancers tête et cou…

JIM.fr : Pouvez-vous nous expliquer ce qu’apporte le test Immunoscore par rapport à la classification TNM ?

Jérôme Galon : Quand une tumeur primaire est enlevée chez un patient, le pathologiste établit une classification de cette pièce opératoire selon les stades de progression de la classification TNM liés uniquement à des critères tumoraux. Pourtant l'agressivité de la tumeur n'est pas l’unique facteur déterminant la gravité d'un cancer. Le niveau de résistance du système immunitaire joue un rôle majeur. Sur ce même fragment de tissu, le test Immunoscore va alors consister à marquer les lymphocytes T et les lymphocytes T cytotoxiques par fluorescence multispectrale avec des anticorps afin de les visualiser grâce à un scanner. Un logiciel d’analyse d’images va quantifier le nombre exact de lymphocytes T et lymphocytes cytotoxiques présents dans des régions particulières de la tumeur, notamment en son cœur et aussi dans la marge d’invasion. Ces quantifications sont transformées en un score par un algorithme. Chaque tumeur, et donc chaque patient, a son Immunoscore. C’est le plus puissant indicateur, au-delà de tous les critères qui sont couramment utilisés en routine clinique, pour caractériser les patients à haut risque et à bas risque et ainsi prédire leurs chances de survie. C’est la première fois qu’un test de routine clinique nous dit quelque chose au-delà des cellules cancéreuses. Les patients sont repositionnés dans la classification immunitaire qui est très différente de la vision classique du cancer. Par exemple, un clinicien peut considérer qu’une petite tumeur à un stade précoce sera peu agressive. En fait, du point de vue immunitaire, si ce patient a un score immunitaire faible, il s’affaiblira et décèdera certainement et s’il a un score très fort, il aura de fortes chances de rémission. Inversement, un clinicien peut penser, avec les critères TNM, que la tumeur de son patient est avancée alors que du point de vue immunitaire, le patient a une réponse très forte et aura donc une survie prolongée. Concernant le cancer colorectal, 7000 patients ont été testés dans le cadre d’essais de cohortes. Les résultats sont extrêmement fiables avec des valeurs de significativité inférieures à 0.0001. Ce test est un indicateur précieux pour ce type de cancer dont les récidives concernent 20 à 25% des patients et dont le taux de survie à 5 ans est d'environ 63%. Nous étudions également les autres cancers dont les résultats feront l’objet de publication.

JIM.fr : Quelles sont les conséquences du test dans la prise en charge des patients ?


Jérôme Galon : Immunoscore quantifie les lymphocytes T et les lymhocytes T cytotoxiques qui sont les cibles des immunothérapies checkpoint. Ainsi, les anti-PD-1, les anti-PD-L1, les anti-CTLA-4 visent à réintroduire ou réactiver les lymphocytes T du patient, ce que nous mesurons. Et quand les patients répondent aux immunothérapies, leur immunité adaptative a pour caractéristique d’être mémoire et de persister dans le temps. Nous pouvons même, pour certains cancers, parler de guérison.

JIM.fr : Le test Immunoscore, déjà utilisé dans plusieurs pays, est-il en train de devenir un standard ?

Jérôme Galon : Immunoscore est utilisé aux États-Unis et dans 25 pays en Europe et en Asie. Le test est validé de façon internationale. Il a fait l’objet de consensus et est approuvé comme d’utilité clinique. Mais il n’est pas encore un standard dans la mesure où, pour en devenir un, il faut deux étapes. La première est d’être dans les guidelines internationales des comités WHO (Organisation mondiale de la Santé), UICC-TNM en Europe (Union internationale contre le cancer), AJCC-TNM (American Joint Committee on Cancer) aux États-Unis… Jusqu’à aujourd’hui, tous les paramètres discutés dans ces comités ont des critères tumoraux. Il n’y a pas encore eu de discussion en vue d’introduire des paramètres immunitaires dans les guidelines. La deuxième, pour qu’un test soit adopté en routine, il faut qu’il soit remboursé. En France, nous avons déposé un dossier de remboursement et nous attendons la réponse.

JIM.fr : Vous venez de publier une étude dans la revue Nature portant sur l’évaluation de la réponse immunitaire au stade précancéreux. Quelles sont vos conclusions ?


Jérôme Galon : Nous avons étudié les biopsies de grands fumeurs avant le stade cancer. L’hypothèse était que l’immunité adaptative dans un cancer est la plus forte et la meilleure au stade 1 (le plus précoce) et que les lymphocytes T sont donc activés avant le stade de cancer afin d’être déjà à leur maximum au stade 1. Nous avons évalué le microenvironnement des lésions précancéreuses et avons constaté, au stade de la dysplasie de bas grade, lorsque les cellules présentent simplement quelques anomalies morphologiques, des défauts de réparation de l’ADN et une plus grande capacité à se diviser, l’activation des cellules immunitaires locales et l’arrivée de lymphocytes T naïfs. Ensuite, au stade de la dysplasie de haut grade, nous avons observé un recrutement massif de l’immunité innée et adaptative avec la présence de lymphocytes B et T et une mise en place de la réponse immunitaire mémoire. Mais cette activation s’accompagne à ce stade précancer d’une surexpression des molécules checkpoints inhibant la réponse immunitaire. Cela signifie que le fonctionnement du système immunitaire est déjà altéré avant l’apparition du cancer à proprement parler. Et pour la première fois, nous pensons que l’évaluation immunitaire au stade précancer est aussi très importante. Elle permettrait de classifier les patients, qui n’ont pas encore de cancer mais qui sont à risque de cancer, en leur attribuant des critères d’évolution différentiels selon des paramètres immunitaires. Et éventuellement, je parle au conditionnel car c’est de la recherche et nous sommes encore loin de la clinique, nous pourrions imaginer avoir des immunothérapies au stade précancéreux pour ainsi prévenir l’apparition du cancer.

Propos recueillis par Alexandra Verbecq

Références
Mascaux C et coll. : Immune evasion before tumour invasion in early lung squamous carcinogenesis, Nature 571, 570–575, June 26, 2019
Pagès F et coll. : International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic and accuracy study, The Lancet, May 10, 2018
Galon J. et coll. : Type, Density, and Location of Immune Cells Within Human Colorectal Tumors Predict Clinical Outcome, Science, vol 313, September 29, 2006

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