Immunothérapie anti-PD-1 dans le glioblastome récidivant, pas de miracle

Le pronostic des glioblastomes est sévère ; le taux de survie à 5 ans reste inférieur à 10 %. La grande majorité des patients récidivent après traitement initial et, à ce jour, aucun traitement n’a pu améliorer la survie globale (OS), d’où la nécessité impérieuse de mettre au point de nouvelles thérapeutiques.

L’immunothérapie pourrait représenter une voie prometteuse car il existe un faisceau de preuves démontrant que les cellules immunes peuvent pénétrer, se développer et agir au sein du système nerveux central et que les macrophages locaux peuvent exprimer des antigènes du complexe II majeur d’histocompatibilité, après activation par des cytokines.

Le nivolumab est un anticorps monoclonal humanisé, de type immunoglobuline G4 qui se lie  au récepteur  PD-1 (programmed death-1) impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des cellules T. L’essai CheckMate 143 lors de sa phase 1, ayant démontré une bonne tolérance dans les glioblastomes récidivants, un essai de phase 3 a été conçu afin de comparer efficacité et tolérance du nivolumab à celle du bévacizumab (anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) en cas de première récidive de glioblastome. L’essai est randomisé, ouvert, multicentrique, mené sur 57 sites cliniques, dans 12 pays distincts. Les patients éligibles devaient être porteurs d’un glioblastome de stade IV, histologiquement confirmé ou d’un gliosarcome, récidivant après une première ligne thérapeutique ayant associé radiothérapie et témozolide. Ils devaient, également, avoir plus de 18 ans, un indice de Karnosky d’au moins 70. Un délai minimal de 28 jours après chirurgie et de 12 semaines au plus après radiothérapie éventuelle était à respecter. Étaient inéligibles à la randomisation les patients présentant une seconde récidive ou ceux avec œdème cérébral symptomatique nécessitant une forte corticothérapie. Tous les patients avaient donné leur engagement écrit pour participer à l’essai.

Comparaison nivolumab et bévacizumab

Le protocole comprenait l’administration de 3 mg/kg de nivolumab ou de 10 mg/kg de bévacimab en intra-veineux, toutes les 2 semaines, pendant 12 semaines, jusqu’à mise en évidence d’une nouvelle progression sur imagerie par résonance magnétique (IRM). Les IRM étaient réalisées au départ, puis au J1 de la 7e et 13e semaine, puis, ultérieurement, si besoin, toutes les 8 semaines ultérieurement. Parallèlement tous les effets iatrogènes survenus pendant et au cours des  100 jours suivant les prises médicamenteuses ont été répertoriés. Le statut de méthylation MGMT (O6-Méthyle Guanine Méthyle Transférase),  était également déterminé. Le paramètre essentiellement analysé dans l’étude était la survie globale (OS, overall survival), calculée à partir de la date de la randomisation. Les autre paramètres étaient le pourcentage d’OS au 12e mois, celui de survie sans progression (PFS), le taux de réponses objectives (ORR) complètes (CR) ou partielles (PR). OS et tolérance ont été détaillées pour certains groupes pré spécifiés, notamment en fonction du statut de méthylation ou du recours ou non à une corticothérapie à l’entrée dans l’essai.

Entre Septembre 2014 et Mai 2015 369 patients ont été randomisés, 184 recevant du nivolumab et 185 du bévacizumab. Les caractéristiques démographiques et cliniques dans les 2 bras étaient initialement bien équilibrées, hormis un délai entre diagnostic et première récidive légèrement plus long dans le groupe nivolumab (10,1 mois face à 8,5). Sur l’ensemble des 369 participants, 347 ont suivi la totalité du protocole thérapeutique. L’analyse a été réalisée après le décès de 301 patients. A cette date, au 20 Janvier 2017, la médiane de survie s’établissait à 9,8 (1,3- 26,3) mois sous nivolumab vs 9,4 (0 -26,8) mois sous bévacizumab. Respectivement, 95 et 88 % des malades avaient arrêté définitivement le traitement, en règle générale du fait d’une progression de la tumeur (dans 89,0 % des cas sous nivolumab et 80,0 % sous bévacizumab). Plus rarement, l’arrêt était lié à la survenue d’effets iatrogènes, respectivement dans 3,3 et 6,7 % des observations. Il y a eu 154 décès (sur 184), 83,7 % sous nivolumab et 79,5 % sous bévacizumab. Il a été impossible de déceler des différences statistiquement significatives dans le risque de décès entre les 2 bras, le HR s’établissant à 1,04 (intervalle de confiance à 95 % IC : 0,83- 1,30 ; p = 0,70).

Pas de différence significative de durée de survie

L’ OS médiane est identique : 9,8 (IC : 8,2- 11,8) mois vs 10,0 (9,0- 11,8) mois, soit un Hazard Ratio HR à 1,04 (IC : 0,83- 1,30 ; p = 0,78).Toutefois, le PFS médian s’ établit à 1,5 (IC : 1,5- 1,6) sous nivolumab alors qu’ il était de 3,5 (IC : 2,9- 4,6) mois sous bévacizumab, d’ où un HR à 1,97 (IC : 1,57- 2,48 ; p< 0,001). L’ ORR est , respectivement de 7,8 % (IC : 4,1- 13,3%) et de 23,1 % (IC : 16,6- 30,5%). Enfin, la durée de réponse a paru plus prolongée sous nivolumab, de 11,1 (0,0- 18,7) mois, comparativement à 5,3 (IC : 3,1- 24,9) mois sous bévacizumab.

Des analyses exploratoires ont retrouvé la différence de survie sous nivolumab, qu’il y ait eu ou non une corticothérapie à l’entrée dans l’essai. Par ailleurs, l’OS médian a été plus prolongé, dans chacun des 2 bras, pour les tumeurs avec méthylation du promoteur du gène MGMT, les autres paramètres, tels le statut de performance ou la taille de la tumeur n’étant pas associés à des variations de l’OS. Dans le sous-groupe de patients avec méthylation et sans corticothérapie initiale a été retrouvée une tendance nette à l’allongement de l’OS médian sous nivolumab, à 17,0 vs 10,1 mois, soit un HR à 0,58 (IC : 0,30- 1,11).

Le pourcentage d’effets iatrogènes a été similaire, de l’ordre de 56,6 et 57,6 %. Il s’agissait essentiellement de la survenue d’une hypertension artérielle. Des effets secondaires graves, de grade 3/4 ont été notés dans des proportions identiques, 18,1 vs 15,2 %. Il y a eu 13,7 et 9,7 % d’effets délétères neurologiques. Aucun décès lié au traitement n’a été constaté.

Bénéfice plus marqué pour un sous-groupe de patients

L’essai CheckMate 143 a été le premier essai randomisé de phase 3 ayant évalué l’intérêt d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire dans les tumeurs cérébrales primitives. L’OS ne diffère pas significativement entre nivolumab et bévacizumab mais un PFS et un ORR plus satisfaisants sont notés sous bévacizumab tandis que la durée de réponse est plus longue sous nivolumab. Une corticothérapie initiale a semblé être un facteur de mauvais pronostic, possiblement lié à l’effet direct des corticoïdes sur la fonction cellulaire T. Quant au rôle de la méthylation MGTM, il s’agit d’un facteur pronostique connu dans les glioblastomes, la durée médiane d’OS étant plus prolongée dans les tumeurs méthylées, et ce dans les 2 bras. Ainsi, une analyse post hoc tend à montrer que le sous-groupe de patients sans corticothérapie et avec méthylation est le plus à même de bénéficier d’une immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle. Les limites de ce travail tiennent au nombre relativement faible de patients inclus, à l’absence de standardisation pour préciser le caractère méthylé ou non de la tumeur et au manque de données sur la qualité de vie des malades durant l’essai.

En conclusion, CheckMate 143 a été le premier essai clinique randomisé visant à préciser le rôle des inhibiteurs PD-1 chez des patients présentant un glioblastome récidivant. Il n’a pu mettre en évidence de différence significative de l’OS sous nivolumab, vs bévacizumab. La tolérance de cette molécule a été celle déjà constatée dans d’autres types de tumeurs malignes. Il est apparu que les malades porteurs d’un glioblastome MGMT méthylé et sans corticothérapie de départ étaient le plus susceptibles de bénéficier d’un traitement immunologique par inhibiteur des points de contrôle.

Dr Pierre Margent

Référence
Reardon D A et coll. : Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients with Recurrent Glioblastoma. The CheckMate 143 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 ; publication avancée en ligne le 21 mai. 10.1001/jamaoncol.2020.1024

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