Incidentalome surrénalien : doser le sulfate de DHEA pour dépister un Cushing subclinique

La découverte d'un incidentalome surrénalien (lésion surrénalienne en imagerie d'allure tumorale, de plus de 10 mm, de découverte fortuite, uni, le plus souvent, ou bilatérale) est une cause fréquente de consultation spécialisée. L'un des volets de l'évaluation est celui de l'appréciation du caractère bénin ou malin, l'autre volet est celui de l'identification d'une sécrétion hormonale excessive par la lésion. Inversement, l'imagerie peut donner quelques indications sur un potentiel sécrétoire (hypersignal en IRM du phéochromocytome) et certains dosages hormonaux peuvent attirer l'attention sur un risque de malignité.

Distinguer adénome non secrétant et adénome cortisolique subclinique 

La grande majorité de ces images surrénaliennes correspondent à des adénomes non sécrétants.

Viennent en 2e position (5 à 30 % selon les études) les adénomes cortisoliques subcliniques, ou prétoxiques, qui poseront des problèmes de décision thérapeutique. Ces dénominations multiples correspondent à l'existence d'un adénome surrénalien sans véritable syndrome de Cushing mais avec une sécrétion de cortisol devenue ACTH indépendante pouvant être à l'origine d'un sur-risque cardio-vasculaire et d'ostéoporose par rapport à la population générale. Certains auteurs vont jusqu'à penser que les patients souffrant de ce type de lésion sont dans la même situation que les malades recevant une petite corticothérapie au long cours avec un freinage de l'axe corticotrope à l'origine d'une inertie surrénalienne potentiellement dommageable lors d'un stress. L'objectif est de les dépister avec pertinence.

Les tests de dépistage dont le freinage minute à la dexaméthasone, jusqu'à maintenant la référence, fournissent un certain contingent de faux positif et posent le problème pour le freinage minute, de la détermination d'un seuil de dosage du cortisol discriminant entre un adénome non sécrétant et un hypercortisolisme subclinique. On peut ainsi critiquer tous les tests évaluant la fonction corticotrope. Le plus souvent un faisceau d'arguments permet d'aboutir à l'hypothèse de l'adénome cortisolique prétoxique (ACP).

Pourquoi choisir le sulfate de DHEA ?

Le rationnel de l'utilisation du dosage du sulfate de DHEA dans cette stratégie repose sur l'hypothèse que le phénomène d'inertie de l'axe corticotrope induit par l'hypercortisolisme relatif sera à l'origine d'une diminution de ce sulfate de DHA (androgène surrénalien qui est lui aussi ACTH dépendant). Les auteurs (NIHR Cambridge Biomedical Research ) ont choisi le sulfate de DHEA dont la demi-vie plus longue que le DHEA , permet une plus juste évaluation du phénomène recherché. Le postulat est de considérer que dans un contexte plausible d'ACP, un taux bas de sulfate de DHEA (impérativement, toutefois, rapporté à l'âge et au sexe) devient un indicateur d'ACP.

Les auteurs ont analysé 185 patients consécutifs adressés pour incidentalome surrénalien entre janvier 2006 et avril 2013. Ceux-ci ont été évalués selon des recommandations désormais classiques pour ce type de lésion. Dix-huit patients ont été exclus pour interférences médicamenteuses potentielles, désordres psychiatriques, alcoolisme, syndrome de Cushing évident, antécédents de pathologie hypophysaire. Les incidentalome étaient des découvertes fortuites de tomodensitométrie abdominale ou d'IRM. On considérait qu'il s'agissait d'un adénome surrénalien si la densité était ≤ 10HU ou si le wash out absolu était > 50 % à la 10e minute ou > 60 % la 15e  minute au scanner triphasique ou s’il y avait un signal IRM caractéristique.

Sensibilité de 100 % et spécificité de 92 %

Tous les patients ont été examinés par des endocrinologues habitués à la prise en charge du syndrome de Cushing. Ont été réalisés systématiquement des mesures des métanéphrines plasmatiques, du cortisol libre urinaire des 24 heures(CLU), de la rénine et de l’aldostérone, des dosages sériques du sulfate de DHA, des électrolytes, des tests hépatiques, une évaluation de la glycémie à jeun, du profil lipidique et un hémogramme. Ils ont tous eu un test de freinage minute à la dexaméthasone en considérant qu'une valeur de cortisol du lendemain matin < 1,8 microgramme par décilitre (< 50 nanomoles/litre) signifie un freinage adéquat. Les patients n'ayant pas un freinage adéquat ou un cortisol libre urinaire élevé ont fait l'objet d'une courte hospitalisation avec un dosage du cortisol libre urinaire, un freinage faible à la dexaméthasone, un dosage d'ACTH du matin, un dosage du cortisol (sérique) à minuit.

Si 2 des tests suivants étaient hors normes on a considéré que le patient avait un ACP : freinage minute insuffisant, cortisol à minuit en dehors des critères (avec distinguo entre les patients endormis (> 1,8 µg/dl) et les patients réveillés (> 7,5 µg/dl) lors du prélèvement) et enfin augmentation du CLU. Les résultats des dosages de sulfate de DHA ont été occultés durant toute cette phase de classement des patients dans l'une ou l'autre catégorie.

Au final, il subsistait 167 dossiers exploitables dont 97 adénomes non sécrétants, 29 ACP, 19 phéochromocytomes, 8 métastases surrénaliennes, 4 hyperaldostéronismes primaire, 2 hémorragies des surrénales, 2 corticosurrénalomes malins, 2 myélolipomes, un oncocytome et enfin 3 véritables syndromes de Cushing.

Vingt-trois des patients ont des adénomes bilatéraux dont 16 adénomes non sécrétants et 7  ACP.

Après ce classement préalable, la levée de l'aveugle du dosage de sulfate de DHEA a permis de classer ce test comme aussi sensible et spécifique que le freinage minute à la dexaméthasone comme test de dépistage entre adénome non sécrétant et adénome prétoxique (p < 0,0001). Sensibilité de 100 % et spécificité de 92 %.

Le freinage minute à la dexaméthasone donne des performances similaires si on choisit un seuil < 1,8 µg/dl. Le CLU se révèle une fois de plus non performant dans ce cas précis.

L'étude montre que la diminution, hors limites, du sulfate de DHEA permet de distinguer entre un adénome non sécrétant et un adénome cortisolique subclinique. Ceci, toutefois au prix d'une standardisation du dosage préalablement rapporté à l'âge et au sexe pour bien calculer le cut-off qui permet de classer la lésion. Ceci impliquerait en routine un travail préalable rigoureux des laboratoires de biologie hormonale de routine au risque, sans quoi, de perdre de la sensibilité et de la spécificité.

Dans la discussion, on pourrait argumenter que le dosage d'ACTH du matin (plus bas qu’à l'accoutumée) apparaît comme un élément tout aussi utile. Toutefois le dosage est soumis à certaines incertitudes techniques d'un laboratoire à l'autre et les conditions de prélèvement et surtout reste très volatil en raison d'une courte demi-vie.

Autre intérêt du dosage de sulfate de DHEA. Il permet dans certains cas d'évoquer des sécrétions multiples lorsqu'il est anormalement élevé avec parfois un doute sur une tumeur maligne sécrétante et pourrait (ce qui ne fut pas le cas dans cette étude) faire, toujours en cas d'élévation, envisager un incidentalome sur une hyperplasie congénitale des surrénales.

En toute logique, le dosage de DHEA n'aurait aucun intérêt pour les patients ayant des antécédents de pathologie hypophysaire, lors de prise de corticoïdes, opiacés, toute situation pouvant altérer l'axe corticotrope.

Dans d'autres études, on a repéré une relation entre une diminution du sulfate de DHEA et une augmentation du risque cardiovasculaire. La question est posée de savoir s'il ne s'agissait pas en partie d'ACP.

Rappelons que le sujet des incidentalomes surrénaliens n'est pas une petite question et que leur fréquence est loin d'être négligeable (entre 0,3 et 4, 4 % des examens TDM).

Dr Egar Kaloustian

Références
Dennedy MC et coll. : Low DHEAS: A Sensitive and Specific Test for the Detection of Subclinical Hypercortisolism in Adrenal Incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab.,
2017 ; 102: 786-792.

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