La cirrhose décompensée, peut-être une nouvelle indication du G-CSF

Le G-CSF, facteur de croissance granulocytaire, a déjà été proposé dans le traitement de l’hépatite éthylique aiguë cortico-résistante, dans la décompensation aiguë de la cirrhose (ACLF), ainsi que dans de courtes séries de cirrhose décompensée avec des résultats contradictoires. Ces études n'avaient testé qu'un seul cycle d'administration de G-CSF ou manquaient de puissance pour permettre d’évaluer l’influence sur la survie des malades. Les auteurs indiens de Chandigarh ont effectué une étude ouverte suffisamment large pour déterminer si plusieurs cycles de G-CSF augmentent la survie des patients 1 an après le début du traitement.

Cet essai ouvert a recruté 100 patients atteints de cirrhose décompensée et hospitalisés dans un centre tertiaire de juillet 2016 à juin 2018. Les patients atteints d'ACLF, avec un diamètre splénique ≥ 18 cm, atteints de carcinome hépatocellulaire, d'hémorragie variqueuse récente, de thrombose de la veine porte, de dysfonction rénale ou cardiaque sévère, de septicémie, d'hépatite alcoolique ou de prise d'alcool récente ont été exclus. Les patients du groupe A (n = 50) ont reçu un traitement médical standard ainsi que quatre cycles de cinq jours de G-CSF (5 μg/kg par voie sous-cutanée toutes les 12 heures pendant cinq jours consécutifs) à trois mois d'intervalle tandis que les patients du groupe B (n = 50) ont reçu uniquement des soins standardisés. Les groupes A et B étaient comparables. La survie à 12 mois après le début du traitement était significativement plus élevée dans le groupe A (74 %) que dans le groupe B (42 %) (P <0,001). Les échantillons de sang des patients du groupe A avaient significativement plus de cellules CD34 + au jour 6 qu'au jour 0 (P < 0,001) ; il n'y avait pas de changement significatif dans le groupe B. Par rapport aux patients du groupe B, les patients du groupe A avaient des réductions significatives des scores Child Pugh et MELD (basé sur l’INR, la bilirubine et la créatinémie, traduisant la gravité globale de l’insuffisance hépatique chronique), un contrôle accru de l'ascite, moins d'infections et d'hospitalisations ( - 38,7 %), des mesures d’élastographie hépatique plus faibles, une meilleure qualité de vie et moins de malades remplissaient les critères pour une transplantation hépatique (P <0,05). Aucune amélioration de la nutrition n'a été observée dans les deux groupes par rapport à la valeur initiale. Le G-CSF était sûr et bien toléré.

La décompensation hépatique s’associe à un état de dysfonctionnement et de paralysie du système immunitaire. Des infections bactériennes ont été rapportées chez 25 à 47 % des cirrhotiques hospitalisés et sont à l’origine de 30 % des ACLF. Le G-CSF mobilise non seulement les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse, mais remplit le rôle d’un régulateur clé des mécanismes de défense immunitaire. Il stimule également la survie, la prolifération et la différenciation des cellules de la lignée granulocytaire. Dans l'ACLF, il a été démontré que le G-CSF augmente à la fois les cellules dendritiques circulantes et intrahépatiques avec une réduction des lymphocytes T CD8 sécrétant l'IFN-gamma favorisant l'inflammation. Dans cette cohorte d'étude, la grande majorité des patients des deux groupes sont décédés d'une septicémie. Le G-CSF a permis de réduire le risque d'infection de 46,2 %. Une réduction similaire des infections a été observée dans d'autres études avec le G-CSF chez les patients souffrant de stéatohépatite alcoolique, de cirrhose décompensée et d’ACLF. Le G-CSF améliorerait la survie par la régénération hépatique (via une mobilisation des cellules souches de la moelle osseuse et des progéniteurs hépatiques), diminuerait la déficience immunitaire et favoriserait un meilleur métabolisme énergétique intracellulaire expliquant la meilleure survie observée chez les malades traités par le G-CSF.

En attendant la transplantation hépatique

Le protocole de plusieurs cycles de G-CSF utilisé ici visait à maximaliser la régénération hépatique avec une approche peu invasive. Contrairement à d'autres études, l’étude récente de Newsome, REALISTIC, n'a pas montré d'amélioration du score MELD à 3 mois avec G-CSF avec ou sans perfusion de cellules souches hématopoiétiques autologues porteuses du phénotype CD133. L'utilisation d'un seul cycle de G-CSF peut avoir expliqué ces résultats cliniques divergents notamment sur la survie de patients atteints de cirrhose compensée et décompensée. Un potentiel de régénération variable du G-CSF à différents stades de la maladie hépatique pourrait également être en cause. Cette étude suggère que un score MELD < 15,5 peut être optimal pour obtenir un bénéfice de survie avec la thérapie G-CSF. Une mobilisation insuffisante des cellules souches hématopoïétiques pourrait alors expliquer la mauvaise réponse au G-CSF chez les patients avec des scores MELD très élevés.

On ne connait pas la durée exacte de la survie due au G-CSF ni le nombre optimal de cycles du G-CSF. Il convient de noter que la survie médiane des patients qui ont reçu du G-CSF n'a pas pu être déduite dans cette étude, car la courbe de survie reste faible et n'atteint pas 50 %. D'autres études expérimentales sont également nécessaires pour mieux déterminer si la régénération hépatique, l'immunomodulation, la réduction de la pression portale ou une combinaison de ces facteurs contribuent au bénéfice de survie observé dans le groupe G-CSF.

En conclusion, l'administration de plusieurs cycles de G-CSF augmente le nombre de cellules souches hématopoïétiques et la survie des patients atteints de cirrhose décompensée recevant un traitement médical standard. L'ajout de G-CSF au traitement médical pourrait fournir, aux patients traités, une « passerelle » en attendant la transplantation hépatique.

Dr Sylvain Beorchia

Référence
De A, Kumari S, Singh A et coll. : Multiple Cycles of Granulocyte Colony Stimulating Factor Increase Survival Times of Patients With Decompensated Cirrhosis in a Randomized Trial. Clin Gastroenterol Hepatol.,2020; publication avancée en ligne le 21 février. doi.org/10.1016/j.cgh.2020.02.022.

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