La radiothérapie du cancer du sein, plus efficace en cas de cellules tumorales circulantes

Au total, 255 000 nouveaux cancers du sein sont diagnostiqués chaque année aux USA, dont 60 % à un stade peu avancé. Pour autant, 20 à 30 % de ces malades vont être victimes d’une extension loco régionale ou métastatique. Identifier prospectivement les facteurs de risque de mauvais pronostic est donc un élément fondamental pour la prise en charge.

Les cellules tumorales circulantes (CTC) représentent la composante « liquide » d’une tumeur solide et témoignent d’une maladie résiduelle. Elles sont détectées dans environ 10 à 30 % des cancers du sein non métastatiques. Elles représentent un élément pronostique important, à la fois pour la survie sans récidive mais aussi pour la mortalité globale ou spécifique.

Une étude a été menée pour préciser si le statut CTC était prédictif de l’efficacité de la radiothérapie dans le cancer du sein à un stade précoce. Dans ce but, une analyse a été effectuée auprès de patientes classées pT1 ou pT2, N0 ou N1 (atteinte ganglionnaire microscopique), chez qui une recherche de CTC avait été menée. Les patientes étaient issues du National Cancer Database (NCDB) et d’un essai multicentrique allemand de phase 3 intitulé SUCCESS qui avait randomisé, dans un parmi deux protocoles thérapeutiques, des femmes avec au moins un facteur de risque. Le recrutement s’est fait du 1er Janvier 2004 au 31 Décembre 2014 pour la cohorte issue de NCDB et du 1er Septembre 2005 au 30 Septembre 2013 pour celle émanant de SUCCESS. Les données ont été analysées entre le 1er Novembre 2016 et le 17 Décembre 2017, avec l’aide de plusieurs tests multivariables et de scores de propension. A été étudiée prioritairement l’association entre statut CTC et effet de la radiothérapie sur le délai avant la récidive, le nombre de rechutes locales et la survie globale. Le recours à une chimiothérapie, son type ainsi que les caractéristiques de l’intervention chirurgicale faisaient partie des covariables prises en compte.

La cohorte NCDB comprenait 1 697 participants (dont 99,1 % de femmes). Leur âge moyen était de 63 ans (IQR : 53-71 ans). L’essai SUCCESS a enrôlé 1 516 patientes, d’âge moyen 52 ans (IQR : 45-60 ans). La présence de CTC a été détectée chez 399 malades de la cohorte NCDB (23,5 %) et auprès de 294 de celle de SUCCESS (19,4 %). De par les pré requis en place, la population de SUCCESS était plus à risque que celle NCDB. Dans cette dernière, une positivité CTC a été associée à un âge plus jeune, à un type histologique lobulaire ou mixte, à la présence de métastases ganglionnaires microscopiques, à un statut ER positif, à une sur expression ERBB2 (ou HER2), à la couverture par une simple assurance maladie gouvernementale ou à l’absence d’assurance. Les patientes avec statut CTC positif sans radiothérapie avaient le même âge que celles ayant bénéficié d’une radiothérapie (59,5 vs 61,0 ans) ; leur nombre de co-morbidités était aussi identique (12,8 vs 13,7 %).

Moindre survie pour les patientes avec cellules tumorales circulantes et qui n’ont pas eu de radiothérapie

Il est apparu au terme de l’étude que les femmes de la cohorte NCDB, CTC plus n’ayant pas eu de radiothérapie ont un taux de survie globale à 4 ans diminué par rapport aux patientes CTC plus ayant eu une radiothérapie ou que celles CTC moins, avec ou sans radiothérapie (88 % vs 94,9 % et 93 % respectivement). Etaient également diminués le taux de survie sans maladie à 5 ans en cas de CTC plus sans radiothérapie 75,2 % vs 88 % avec la radiothérapie dans la cohorte SUCCESS. Les 2 cohortes mixées, il a été constaté que les patientes CTC plus, sans radiothérapie, ont eu une espérance de vie à 5 ans significativement réduite de 73,3 % (IC : 59,4- 90,3 % ; p < 0,001) en comparaison avec celles CTC plus avec radiothérapie ou CTC moins, avec ou sans radiothérapie. Aucune différence n’est apparue entre les sous-groupes selon qu’il avait été pratiqué ou non une mastectomie. Une analyse de multivariables a confirmé l’existence d’une interaction entre statut CTC et radiothérapie. Aucun bénéfice de ce type de traitement n’a put être décelé chez les patientes CTC moins, non plus qu’en fonction de la mise ou non sous chimiothérapie, le recours à une hormonothérapie ou encore le type histologique de la tumeur mammaire.

Ainsi, l’analyse couplée de 2 vastes cohortes de femmes présentant un cancer du sein à un stade précoce, CTC plus, laisse apparaitre que le statut CTC est prédictif de l’efficacité de la radiothérapie sur la survie globale à 5 ans. Cette notion, patente dans NCDB, a été validée de façon indépendante dans SUCCESS. Il est donc confirmé que la détermination du statut CTC peut être un marqueur utile pour déterminer le bénéfice éventuel d’une radiothérapie complémentaire chez des patientes porteuses d’un cancer du sein à un stade précoce, après chirurgie du sein conservatrice, ceci de façon parallèle aux autres marqueurs déjà connus (tests multigéniques et Ki67 notamment). Ce nouvel élément prédictif pourrait se révéler particulièrement intéressant chez les patientes considérées comme à très faible risque, pour laquelle la chirurgie conservatrice peut ne pas être suivie de radiothérapie. Des travaux complémentaires restent, à l’évidence, nécessaires pour préciser le mécanisme patent de l’association CTC plus -radiothérapie et risque cancéreux.

Il faut toutefois signaler que l’analyse a été limitée par le faible nombre de participantes ayant eu une évaluation de leur statut CTC et que les patientes CTC moins, sans radiothérapie étaient, dans l’ensemble plus âgées et porteuses de plus de co morbidités. Il reste aussi possible qu’un suivi plus long aurait pu faire apparaître un bénéfice de la radiothérapie dans le sous-groupe CTC moins.

En conclusion, la détermination du statut CTC apparaît comme un marqueur prédictif de l’efficacité de la radiothérapie chez les femmes opérées pour cancer du sein à un stade précoce. Un essai clinique prospectif, basé sur le statut CTC, serait très utile afin de préciser au mieux les recommandations thérapeutiques, d’améliorer le devenir clinique des patientes, leur qualité de vie et, dans le même temps, la pertinence des traitements proposés.

Dr Pierre Margent

Référence
Goodman C et coll. : Association of Circulating Tumor Cell Status with benefit of Radiotherapy and Survival in Early-Stage Breast Cancer. JAMA Oncol., 2018 ; publication avancée en ligne le 3 mai. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0163.

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